新技术可以让研究人员开发和测试新的抗疟疾药物

根除疟疾的最大障碍之一是潜伏在某些患者肝脏中的寄生虫形式。这种休眠形式对大多数抗疟疾药物具有抗药性，可以在数月或数年后重新唤醒，导致疾病复发。

疟疾研究人员对这些休眠寄生虫的生物学知之甚少，因此难以开发针对它们的药物。在一项可以帮助科学家发现新药物的进展中，麻省理工学院的研究人员已经证明他们可以在工程人体肝脏组织中生长休眠寄生虫数周，这使他们能够密切研究寄生虫如何变成休眠状态，它可能具有哪些脆弱性，以及它是如何产生的。恢复生机。

在验证他们已经成功培养了寄生虫的休眠形式后，研究人员表明，他们还可以对其RNA进行测序并测试其对已知和新型抗疟药物的反应 - 这两者都是寻找根除这种疾病的重要步骤。

“经过10年的努力，我们能够培养生物体，展示它具有所有功能标志，对其进行药物筛选，并报告这种难以捉摸的形式的第一个转录组。我真的很兴奋，因为我相信它将为休眠的基本生物学以及更好的药物的可能性打开大门，“Sangeeta Bhatia说，他是John和Dorothy Wilson健康科学与技术和电气工程与计算机科学教授。Bhatia还是麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所的成员，也是该研究的高级作者。

麻省理工学院的研究生Nil Gural是该论文的第一作者，该论文发表在2月22日出版的Cell Host and Microbe杂志上。

持续感染

大多数人类疟疾病例是由两种寄生虫物种之一，恶性疟原虫和间日疟原虫引起的。间日疟原虫虽然不那么致命，但会产生称为催眠状态的休眠形式(因为它们被“催眠”而被称为)，并且可能导致反复感染。

1991年，西南太平洋的一个小岛Aneityum被选为测试根除疟疾的可能措施的场所。研究人员喷洒蚊子幼虫并在整个岛屿上提供蚊帐和疟疾药物。这些努力导致在一年内完全根除恶性疟原虫。相比之下，消除间日疟原虫需要五年时间。

“这种休眠形式被视为根除的重要障碍，”巴蒂亚说。“你可以通过杀死血液中的所有寄生虫来治疗间日疟疾的症状，但如果催眠药滞留在某人的肝脏中，这些形式可以重新激活并重新感染患者的血液。如果蚊子出现并采取血粉，循环再次开始。所以，如果我们想要根除疟疾，我们就必须消灭这种催眠状态。“

可以杀死hypnozoites的唯一现有药物是伯氨喹，但这种药物不能用于大规模的根除运动，因为它会导致某些酶缺乏症患者的血细胞破裂。

Bhatia的团队于2008年意识到这一问题，当时世界卫生组织和比尔及梅林达盖茨基金会呼吁重新努力消除疟疾，每年感染2亿多人，并在2015年造成约429,000人死亡。她的实验室正在使用特殊的微图案表面，人体肝细胞可以在其上生长，被支持细胞包围。这种结构创造了一种微环境，其中人体肝细胞的功能与人类的功能大致相同，因此更容易建立，维持和研究肝脏感染。

最初使用该技术模拟肝炎感染的Bhatia意识到它也非常适合研究疟疾的肝脏阶段。她和她的疟疾小组负责人Sandra March从恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)开始，这种菌株可以在实验室环境中培养，并发现在这些肝脏组织中生长的寄生虫遵循在自然感染中观察到的相同生命周期。他们还发现该系统可用于测试对实验性疟疾疫苗的反应。

在成功之后，Bhatia的实验室开始与间日疟原虫合作。将寄生虫感染的蚊子带入美国的努力没有成功，因此该论文的主要作者Gural多次前往泰国的合作者Jetsumon Prachumsri实验室，以获取感染患者的样本并在那里进行实验。

利用他们的新技术，研究人员表明他们可以生长小型寄生虫，这种寄生虫具有所有已知的催眠素特征：持久性，对伯氨喹的敏感性，以及几周后“醒来”的能力。

新药目标

一旦研究人员确信这些形式实际上是催眠状态，他们就开始做进一步的研究。首先，他们获得了六种正在开发的候选抗疟药，并测试了它们对抗间日疟原虫样品的活性。他们发现，他们都没有能够杀死已确定的催眠药，这是他们根据临床试验所预期的。他们现在计划测试更多的新化合物，与非营利组织Medicines for Malaria Venture合作，该组织拥有数千种候选药物。

麻省理工学院的团队与科赫研究所斯沃森生物技术中心和哈佛大学麻省理工学院的麻省理工学院的科学家合作，对催眠转录组进行了第一次测序。之前没有人能够仔细观察这种催眠状态，并且RNA测序显示休眠形式不是转录沉默，正如预期的那样，而是表达不同于其活性对应物中的基因子集。

在未来的研究中，Bhatia与其他麻省理工学院实验室合作，计划使用单细胞RNA测序来鉴定基因特征，以揭示控制hypnozoite休眠和再激活的信号通路。研究人员还将研究感染肝细胞基因表达的相应变化。这种方法可以产生潜在的新候选药物，专门针对寄生虫的休眠形式，使该领域更接近其根除疟疾的目标。研究人员还希望能够识别可用于诊断患有其他无法检测到的休眠感染的患者的生物标记物。