研究揭示了细胞“智能胶”的关键内在控制机制

St. Jude儿童研究医院的研究人员发现，一种对细胞内液 - 液相分离过程至关重要的蛋白质经历了内在的构象变化，这是其功能的关键。

蛋白质，nucleophosmin，是一种称为细胞核内核仁的“智能胶”。在核仁中，核磷蛋白有助于组织和调节核糖体的构建 - 核糖体是使用RNA遗传密码作为指导来组装蛋白质的生物机器。

核仁蛋白对核仁的液体状结构至关重要，称为无膜细胞器。这是因为不像细胞核那样的细胞结构，细胞核不会被包裹在细胞膜中。相反，核仁和其他类似的细胞器就像熔岩灯中的彩色起伏的斑点 - 动态形成，移动和融合。

描述核磷蛋白“自我相互作用”的论文发表于2月26日出版的“自然通讯”杂志上，由St. Jude结构生物学系成员Richard Kriwacki博士领导的研究小组发表。

在早期的研究中，Kriwacki及其同事已经发现了核磷蛋白如何与蛋白质和RNA结合以促进相分离，以及核糖体的组装。然而，他们对核磷蛋白的研究结果表明，其“异型”反应 - 那些与蛋白质本身和RNA不同的反应 - 并没有完全解释分子的一部分称为内在无序区域的功能。

Kriwacki说：“结果不符合我们之前关于该领域如何调解相分离的模型。”“这使我们得出另一种假设，即该地区正在经历构象变化并与自身相互作用。”

在进一步的实验中，第一作者，Kriwacki实验室的科学家Diana Mitrea博士探索了神秘的机制。

实验指出当核糖体组装并且核仁的组成发生变化时，本质上无序区域如何发生变化。这些变化是增加同型相互作用，或在核磷分子本身内。该研究还揭示了核磷蛋白如何与另一种称为SURF6的蛋白质相互作用。科学家们发现，SURF6作为核磷蛋白的合作伙伴，可以创造和维持将液体核仁固定在一起的松散脚手架。

“一旦我们意识到它正在发生，这种自我互动似乎并不那么令人惊讶，因为我们研究过的其他类似的无序蛋白质已被证明通过这种同型反应进行相分离，”Kriwacki说。

实验揭示了智能胶核磷蛋白改变其内部构象的机制的重要新细节，因为液体状核仁促进了核糖体组装。在该过程的早期阶段，其主要工作是饲养RNA和蛋白质以组装核糖体。但随着胶体分子在核糖体形成时脱离其货物，胶水分子同心调整以与其他胶分子相互作用。

核磷蛋白的这种交联构成一种缓冲，其中核磷蛋白有助于维持核仁的液体稠度。在这种缓冲中，同型机制与核磷蛋白的异型机制竞争，通过该机制，它与RNA和蛋白质结合，帮助组装核糖体。

Kriwacki说，对核磷蛋白在细胞核中的作用的见解将为细胞内其他无膜细胞器的相分离机制提供更广泛的见解。

该研究还可能具有重要的临床意义，例如了解肌萎缩侧索硬化(ALS)或Lou Gehrig病的分子基础。St. Jude分子生物学家，细胞与分子生物学系主任，J.Paul Taylor博士，医学博士，已发现一种称为应力颗粒的无膜细胞器的异常构建块，是ALS的基础。Kriwacki和他的同事正在努力了解这种异常与核磷蛋白在核仁中的功能有何关系。博士。Taylor和Kriwacki先前报道了与ALS相关的不同异常，即所谓的毒性二肽重复的表达，影响核磷蛋白的核仁功能并抑制核糖体组装。

此外，核磷蛋白的突变是成人急性髓性白血病中最常见的分子异常。在未来的研究中，Kriwacki及其同事计划探索异常的核磷蛋白如何驱动白血病。