对苍蝇眼中细胞信号传递的旧故事的新转折

当光线落在苍蝇的眼睛上时，信息的涟漪会流过它的细胞。这些信息由分子信使携带，形成存在于大多数活细胞中的复杂信息系统。

由于大多数分子信使并不丰富，并且许多分子信使在信号传递过程中被分解，因此细胞必须快速有效地更新其信使分子库存以维持其信号网络。鉴于这种必要性，许多分子信使被回收，在此期间信号反应的分解产物通过一系列酶催化反应重建以重建原始信使分子。

然而，班加罗尔国家生物科学中心(NCBS)的一项新研究表明，膜结合的信使分子，磷脂酰肌醇4,5二磷酸或PIP2的再生并不像曾经认为的那样简单。 。

数学模型意味着普遍接受的PIP2分解和重建的闭合循环，没有净循环的分子加入或丢失可能不成立。相反，PIP2循环可能是一个开放循环，其中PIP2分解产物被虹吸到其他生化途径，而不是反馈到重新合成PIP2的循环中。

这项工作是Raghu Padinjat和Sandeep Krishna在NCBS的团队之间的合作。虽然Padinjat的小组主要依靠使用果蝇来了解细胞信号传导的实验方法，但在NCBS的西蒙斯生活机器中心的克里希纳小组采用理论和建模方法来探索生物现象。他们共同努力的结果使人们发现，几十年前制定的PIP2循环并不像研究人员所认为的那样简单或完整。

细胞表面上的几个受体使用PIP2作为信息传递的中介。当这些受体被激活时，启动信号级联以将PIP2分裂成两种成分 - 二酰基甘油(DAG)和肌醇1,4,5三磷酸酯(IP3) - 其中两者进一步继续信息传递。在此之后，认为DAG和IP3被重新进入多步生化过程以重新合成PIP2，形成闭合循环，在该过程中没有净损失或添加分子。

然而，当构建使用这种闭环假设的数学模型时，研究人员发现模型的预测未能反映实验数据。

在这样的模型下，如果将PAG转化为PIP2循环中的下一个中间体的酶是有缺陷的，则预期DAG水平会增加。令人惊讶的是，来自具有这种缺陷酶的突变果蝇的实验数据显示DAG水平没有如预期的那样增加。

“这是非常意外的。我们开始意识到，我们目前对PIP2周期的理解可能存在差距，”与Krishna和Padinjat团队共同合作的Rohit Suratekar说。“经过进一步的严格调查，我们发现在目前定义的周期中，在两个特定步骤中添加两个额外的反应实际上可以解释所有突变数据，”他补充说。

在Suratekar提到的两个反应中，有人提出，作为PIP2信号传导的分解产物形成的DAG被虹吸到一个不确定的生化过程或水槽而不是漏进下一步 - 形成磷脂酸(PA) - PIP2再合成。第二个提出PIP2合成所需的PA是从另一个尚未知的生化途径或来源获得的。

因此，PIP2回收的传统封闭循环现在可能需要用开放循环替换，其中一些中间产品通过水槽移除并通过源添加。

这种变化的一个原因可能在于PIP2再合成分布在细胞的两个不同区室中。一些反应必须发生在内质网的膜上，而其他反应发生在细胞表面膜上。由于PIP2，DAG和该循环的几个中间体是膜结合分子，它们不能通过充满水的细胞内部扩散，并且需要在这些隔室之间进行协调转移。

“以前的PIP2周期数学模型没有注意到细胞的分隔性，”Raghu Padinjat说。“我们的新模型不仅考虑了生化反应如何及时组织，还包括如何在太空中构建这些反应的信息，”他补充道。

“理论和实验之间的持续双向互动对于这一发现至关重要，并且在理智上对我们来说也非常令人满意，”Sandeep Krishna说。“这种理论工作的价值在于澄清我们对生物信号和调节的理解的基础，这表明新的实验，反过来建议新的模型，等等，”他说，并补充说，这种方法对于提出可以通过实验和理论探索的全新问题至关重要。

Suratekar警告说：“依靠基于旧PIP2循环的模型可能导致对实验数据的错误解释。”“由于这种信号级联涉及许多细胞功能，因此研究这一主题非常重要，”他进一步强调说。

As Suratekar points out, the PIP2 cycle functions in many cell types. In humans, the cycle is essential for development, proper functioning in immune cells that defend the body against infections and neural tissue that is basis of human brain function. Genetic defects in elements needed to run the PIP2 cycle have been linked to various cancers, neurological diseases, and mental illness.

“设计用于治疗人类疾病的药物/抑制剂通常得益于对细胞和组织功能的生物化学的透彻理解。因此，清楚地了解PIP2周期的组织可能对设计治疗药物至关重要，” Padinjat补充说，在未来，他的团队希望改进他们的新数学模型，以预测通过PIP2周期起作用的治疗药物的作用，以改变细胞功能。

来自西蒙斯中心的教员Mukund Thattai与研究评论无关，“这个项目真正揭示了理论 - 实验合作是如何运作的。这是一个过程，一个来回的对话;每一方都需要时间才能变得舒适理论家们从最少的细节开始，实验主义者立即面对所有的细节。真正值得称赞的是Rohit Suratekar如何设法达到完美平衡。“