限制抗生素耐药性传播的潜在新方法

当前对全球健康构成的最大威胁之一是多重耐药细菌的增加，这是由抗生素耐药性的传播引起的。为了对抗这种威胁，EMBL的研究人员已经揭开了主要抗生素抗性转移机制的分子基础。他们还开发了分子和阻止这种转移的原理验证。结果发表在Cell上。

细菌已经对目前使用的大多数药物化合物产生了抵抗力。多重耐药细菌的实例包括作为健康微生物组的一部分并因此难以根除的生物，包括MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)，VRE(耐万古霉素肠球菌)和产生ESBL(扩展光谱β-内酰胺酶)肠杆菌。

跳跃的DNA：阻力传播的载体

细菌之间传播阻力的主要驱动因素之一是转座子，也称为跳跃DNA：可以自主切换基因组中位置的遗传元件。当在细菌之间转移时，转座子可在其中携带抗生素抗性基因。

EMBL的Barabas小组的研究重点是转座子及其分子结构。该团队现在提供蛋白质-DNA机器的第一个晶体结构，其在受体细菌中插入转座子，包括它们携带的抗性。

研究小组发现，转座子插入机器的主要作用是转座酶蛋白，具有不寻常的形状。这使其能够以非活性状态与DNA结合，从而防止切割并因此破坏转座子，直到它可以将抗生素抗性基因粘贴到新的宿主基因组中。蛋白质的特殊形状也迫使转座子DNA解开并打开，使其能够在极其多样化的细菌中的许多地方插入抗生素抗性货物。

“如果你想到绳索或绳子，它们通常是捆绑在一起并卷起来使它们更坚固。如果你想要撕开或切割它，如果你先解开并放松它就会容易得多，”EMBL组长Orsolya Barabas说。谁领导了这项工作。“DNA也是如此，转座子转移机制利用了这一点。”转座酶蛋白首先解旋并分离转座子的DNA链，这使得它们更容易在受体基因组的新位点切割和粘贴。

限制抵抗扩散的策略

基于晶体结构，Barabas和她的同事们还开发了分子，并提供了阻断转座子运动的原理验证。“从长远来看，这可能有助于控制抗生素耐药基因的传播，”她说。它们提供了两种阻断转移的策略，例如，可以防止被诊断为抗生素抗性细菌携带者的抗性转移。

第一种方法是通过用新设计的肽(一种短链氨基酸)阻断其结构来阻止转座酶蛋白进入其活化构象。

第二种方法是DNA模拟物，其与转座子内的开放位点结合，从而阻断了抗性转移所需的DNA链置换。Barabas：“我们相信这些特征广泛存在于这些跳跃的DNA元素中，但不存在于相关的细胞系统中，它们可能对转座子非常特异。这样，我们只能靶向我们想要的细菌，而不是许多有益细菌在我们的身体和环境中。“

在显示体外抗性转移机器的分子结构和未来应用之间还有很长的路要走。这就是为什么Barabas及其同事现在将专注于更好地理解现实生活中的转移机制，并测试和进一步制定限制转移的策略。他们正在与国际研究小组合作，在实验室和诊所进行研究。