药物重新编程乳腺肿瘤中的基因以防止内分泌抵抗

伊利诺伊大学的科学家在一项新的研究中发现，同时用两种抗癌药物治疗乳腺肿瘤可以通过沿两条不同的基因途径攻击疾病来预防内分泌抵抗。

该研究的首席研究员，食品科学和人类营养学教授Zeynep Madak-Erdogan说，研究中使用的两种药物selinexor和4-OHT导致癌细胞死亡，肿瘤长时间消退。该研究最近发表在“癌症”杂志上，涉及植入小鼠的人乳腺癌细胞，并分析了内分泌抗性乳腺肿瘤所表达的基因。

虽然内分泌治疗目前是激素反应性乳腺癌治疗的最有效形式，但是一些患者要么不响应，要么随着时间的推移会对药物产生耐药性。这种情况称为内分泌抵抗，会导致转移，并导致大多数女性死于激素反应性乳腺癌。

根据研究小组的先前研究，研究人员假设两种元素可能共同作用引起内分泌抵抗 - 激素受体ERa，它对雌激素有反应，在70%的乳腺癌中表达，以及核转运基因XPO1，从细胞核中去除异物。

研究人员假设，药物selinexor可以阻止XPO1抗癌蛋白的功能，4-OHT可以抑制雌激素受体对激素的反应，可能比单独使用这两种药物更有效。在2016年发表于Molecular Endocrinology的一项研究中，Madak-Erdogan的研究小组发现，表达较高水平的XPO1和其他核转运基因“特征”的女性更可能具有内分泌抗性。

该论文由流行病学教授Rebecca Smith，当时的研究生Karen Chen，研究助理Kinga Wrobel和研究生Eylem Kulkoyluoglu-Cotul共同撰写，他是本研究的第一作者。在目前的研究中，该团队仅用4-OHT或selinexor或两种药物的组合治疗内分泌抗性肿瘤细胞，以确定这些治疗方案中的每一种如何影响肿瘤的存活和功能。他们发现，这种药物组合在降低肿瘤细胞活力方面比单独使用药物更有效。

当他们测试植入小鼠的人乳腺肿瘤细胞的三种治疗时，他们发现4-OHT和selinexor的组合导致肿瘤比单独的任何一种药物更快和更完全地消退 - 在治疗结束后持续数周的影响，根据这项研究。

在分析人类内分泌抗性乳腺肿瘤的遗传活动时，他们发现该药物组合增加了100多个基因的表达，并降低了其他132种不受任何一种药物影响的基因的表达。该药物组合似乎通过降低与内分泌抗性和转移相关的基因的活性来促进持续的肿瘤消退。其中包括由控制细胞存活，增殖和迁移的蛋白质Akt调节的基因组。

然而，在内分泌抗性肿瘤中，XPO1通过调节Akt的活性帮助细胞发生突变，“重新布线乳腺癌细胞的代谢，为它们提供新的生存或逃避途径，”她说。“通过降低某些基因的表达，4-OHT和selinexor组合可以阻止肿瘤细胞激活这些生存途径，当肿瘤单独使用任何一种药物治疗时，这种生存途径都很突出。”