遗传筛查工具可识别流感如何渗透细胞

芝加哥大学的研究人员开发了一种基因筛查工具，该工具确定了允许流感病毒感染人肺细胞的两个关键因素。该技术使用新的基因编辑工具创建一个修饰细胞库，每个文库都缺少一个不同的基因，使科学家能够看到哪些变化会影响他们对流感的反应。这反过来可以确定抗病毒药物的潜在目标。

“我们目前对流感的治疗方法有限。疫苗的疗效各不相同，而且病毒具有变异的倾向，因此抗病毒药物也不能起作用，”UChicago的微生物学研究生Julianna Han说道。研究，于2018年4月10日在Cell Reports上发表。“下一波抗病毒治疗将部分针对宿主，因此我们的工作有助于我们更好地了解流感病毒使用的蛋白质和途径。”

Han和Balaji Manicassamy，博士，UChicago微生物学助理教授和该研究的高级作者，使用CRISPR / Cas9基因编辑工具，允许科学家选择性地敲除或关闭特定基因。他们创建了一个修饰的人上皮肺细胞文库，这些细胞排列在气道上，是第一个被流感病毒感染的细胞。每个细胞都缺少一个不同的基因，产生了近19,000种不同的细胞遗传变异。

研究人员随后将这些细胞暴露于H5N1流感病毒株，这是一种通常被称为禽流感的甲型流感病毒。如果病毒能够感染并杀死一种宿主细胞，那意味着它产生的基因和蛋白质在病毒的复制能力中不起作用。如果细胞存活下来，这意味着它的修饰基因组以某种方式使其对病毒具有抗性 - 它现在错过了病毒依赖的途径来复制并完成其肮脏的工作。

在将细胞暴露于H5N1病毒五轮之后，Han和Manicassamy留下了一组对流感具有相当抗性的细胞。当他们检查这些强壮幸存者的共同点时，两个基因脱颖而出。一，SLC35A1，编码一种蛋白质，有助于在细胞表面产生感染受体。这是有道理的 - 如果你敲除了SLC35A1，那么病毒就无法锁定并感染宿主。

第二个基因CIC更有趣。它是先天免疫系统的负调节因子，这意味着它有助于关闭细胞对外来入侵者的默认免疫反应。当CIC关闭时，其他产生抗病毒和炎症反应的基因被允许点燃并抵抗病毒，这就是为什么缺少它的测试细胞对流感有抵抗力。

但你不能永久地淘汰像CIC这样的基因作为抗击流感的手段。一旦感染消失，身体需要关闭免疫系统的机制。如果没有，它可能会进入超速状态并损害身体自身细胞，这就是自身免疫性疾病。另一方面，某些癌症可以利用像CIC这样的负调节剂来抑制免疫反应，同时肿瘤细胞猖獗。

“通过关闭CIC，我们现在允许表达能够应对流感感染的抗病毒基因，”Manicassamy说。“但它也可能在自身免疫和一些癌症中调节炎症基因表达。这是一种新的转折，可能广泛适用于除流感之外的其他疾病。”

一旦他们确定了H5N1反应中涉及的两个关键基因，Han和Manicassamy将细胞暴露于其他病原体以发现更多的共同点。CIC对所有流感病毒和几种RNA病毒或含有RNA基因组的病毒也很重要。这些包括呼吸道和非呼吸道病毒，突出了CIC的广泛影响。

新的遗传筛选过程可用于寻找与感染上皮肺细胞的不同病毒相关的其他宿主基因。然后，研究人员可以寻找任何目前可用的靶向这些途径的药物，看看它们是否可以作为抗病毒治疗再次使用。

最终，Han正在努力了解CIC如何调节其他抗病毒和炎症基因。主机如何打开或关闭CIC?当它发生故障时会发生什么?

“这可能是通过CIC本身的突变或通过异常调节，”她说。“如果我们能够进一步查明所涉及的内容，我们可以尝试弄清楚CIC在癌症和自身免疫性疾病中是如何被错误管制的。”