两种蛋白质结合在一起保持心脏健康

根据美国国立卫生研究院的科学家及其合作者的说法，两种与应激激素结合的蛋白质共同作用，维持小鼠的健康心脏。这些蛋白质，称为糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)的应激激素受体协同作用，有助于支持心脏健康。当两种受体之间的信号传递失去平衡时，小鼠患有心脏病。

这项工作(“心肌细胞糖皮质激素和盐皮质激素受体直接拮抗调节小鼠心脏疾病”)，发表于科学信号，可能会导致，帮助与心脏发作的风险增加人们治疗化合物的开发，根据研究人员。

“压力越来越多地与心脏功能障碍有关，并且与心脏代谢疾病患者的死亡率升高有关。糖皮质激素是主要的应激激素，通过两种核受体，即糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)调节体内平衡，两者都存在于心肌细胞中。为了检查这些受体在介导应激对心脏的直接影响中发挥的特定和协调作用，我们生成了具有心肌细胞特异性缺失GR(心脏GRKO)，MR(心肌MRKO)或GR和MR(心脏GRMRdKO)的小鼠。心脏GRKO小鼠自发地发展为心脏肥大和左心室收缩功能障碍，并且因心力衰竭而过早死亡。相反，心脏MRKO小鼠表现出正常的心脏形态和功能，

“尽管存在心肌应激，心脏GRMRdKO小鼠对心脏重塑，左心室功能障碍和心脏GRKO小鼠的早期死亡都有抵抗力。基因表达分析揭示了与Ca2+受损相关的基因变化的丧失处理，增加的氧化应激和增强的细胞死亡以及基因变化的存在限制了肥大反应并促进双敲除心脏中的心肌细胞存活。心脏GRMRdKO心脏中MR的再表达逆转了许多心脏保护基因的变化并导致心力衰竭。这些发现揭示了平衡心肌细胞GR和MR应激信号在心血管健康中的关键作用。改变心脏压力信号以支持更多GR和更少MR活动的疗法可以提供治疗心脏病的改进方法。“

通过诱导肾上腺产生激素皮质醇，应激增加了因心力衰竭而死亡的风险，皮质醇参与战斗或逃跑反应，并与身体不同组织中的GR和MR结合，以减少炎症等功能。如果皮质醇水平在很长一段时间内保持过高，可能会出现心脏病的常见危险因素，例如血液中胆固醇和葡萄糖升高以及高血压。

第一作者罗伯特奥克利博士在20世纪90年代首次发现了一个失灵的遗传资格，当时他是北卡罗来纳大学教堂山分校John Cidlowski博士的研究生。在发现后不久，其他科学家确定，这种改变GR的平均数量高于平均值的人患心脏病的风险更高。基于这一发现，Oakley和Cidlowski在NIH国家环境健康科学研究所(NIEHS)的实验室测试了一种没有心脏GR的小鼠品系。这些动物自发地发展为心脏扩大导致心力衰竭和死亡。当团队产生缺失心脏MR的小鼠品系时，动物的心脏正常运作。

然后Oakley和Cidlowski想知道如果心脏组织中缺少两种受体会发生什么，所以他们制造了另一种缺乏GR和MR的小鼠品系。他们猜测这些双敲除小鼠与没有GR的小鼠会有相同或更差的心脏问题。

“令我们惊讶的是，心脏对心脏病有抵抗力，”奥克利说。

Cidlowski推测为什么双敲除小鼠似乎可以预防心脏病。他说，这些小鼠没有导致心力衰竭的基因变化，正如缺乏GR的小鼠所见，同时表现出保护心脏的基因功能的增加。尽管这些小鼠的心脏功能正常，但与没有MR的心脏相比，它们略微扩大。

然而，最终目标是治疗患有心脏病的人。Cidlowski说，过去，当研究人员为这项任务设计合成激素时，他们制造的分子只能作用于一种受体。

“我们建议，既然GR和MR合作，更好的方法是制造一种同时对这两种受体起作用的药物，”Cidlowski说。“它可以帮助患有心脏病的患者并预防随后的心脏病。”