结肠癌改变其斑点以躲避最新的免疫疗法

英国癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会信托基金会的科学家们发现，结直肠癌(CRC)肿瘤可以关闭细胞表面分子的表达，这是免疫治疗的关键目标，可以阻止治疗。使用称为患者衍生的类器官(PDO)的微型实验室培养的肿瘤作为CRC的模型，研究人员还展示了如何通过阻断特定的分子途径来重新激活免疫治疗靶标的表达，并因此可能使肿瘤重新敏感以进行治疗。

“癌症非常善于躲避身体的免疫系统，”癌症研究所转化肿瘤基因组学研究负责人Marco Gerlinger博士评论道。“最新成功的免疫疗法通过充当媒人将免疫系统与癌症结合起来，从而使它能够看到并攻击它。我们的研究发现，肠癌甚至可以躲避最新的免疫疗法 - 通过改变细胞表面关键分子的水平来改变它们的斑点，从而使它们变得更难识别。

Gerlinger及其同事报告了他们在“ 癌症免疫治疗杂志”上的一项题为“ CEA表达异质性和可塑性赋予患者来源的结直肠癌类器官中针对CEA的双特异性免疫治疗抗体cibisatamab(CEA-TCB)的抗性”的论文。 ”

研究人员表示，结直肠癌是全球癌症相关死亡率的第三大常见原因，虽然抗癌治疗可延长患者的寿命，但仍需要新的治疗方法来进一步改善预后。使用检查点抑制剂免疫疗法的治疗可以增加一些具有高突变微卫星不稳定性(MSI)肿瘤的CRC患者的存活率，但对大多数病例无效，包括微卫星稳定(MSS)CRC。“因此，检查点抑制剂的益处目前仅限于一小部分CRC患者，”作者指出。

Cibisatamab(CEA-TCB)是一种新型双特异性抗体免疫疗法，可有效地将癌细胞和杀死癌细胞的免疫系统T细胞结合在一起。抗体的一个臂结合癌胚抗原(CEA)，一种在多种肿瘤类型的细胞表面上表达的糖蛋白。另一抗体臂结合杀死癌细胞的T细胞。Cibisatamab在早期临床试验中显示出有希望的结果，但是一些肿瘤对治疗具有抗性，并且癌细胞系的研究表明cibisatamab的有效性依赖于CEA在肿瘤细胞上的表达。“他们发现CEA表达是cibisatamab敏感性的主要决定因素，因为只有表达中等至高CEA水平的细胞系对T细胞介导的杀伤敏感，”研究人员评论道。

为了研究CRC在相关实验室模型中对cibisatamab敏感性的抗性，研究人员从8名CRC患者的活检样本中产生了微小肿瘤PDO，其中7名患者接受了治疗耐药的转移性CRC，另一名患者接受了原发性CRC治疗，并共同培养了类器官与CD8 T细胞一起。“我们使用一种新技术来培养肿瘤的微型复制品，以开发一种测试患者是否会对免疫疗法做出反应的方法，”Gerlinger说。

使用新系统的初步测试首次证实，“如预期的那样”，而表达高水平CEA(CEA hi)的类器官对CD8 T细胞和cibisatamab的治疗高度敏感，仅表达低水平糖蛋白的CEA lo PDO是对治疗有抵抗力。他们还发现，与癌细胞系不同，PDO能够表现出混合的CEA表达，并且这些表现出对cibisatamab的部分反应。“总的来说，CEA表达经常是异质的，在50%的PDO中显示出双峰模式，这在癌细胞系中没有观察到，并且这种现象与对cibisatamab治疗的易感性差有关，”研究人员说。

有趣的是，当单独培养单个CEA h i和CEA lo细胞时，所得细胞群再次表现出混合的CEA表达，证明癌细胞可以打开和关闭CEA表达。“该实验表明CEA表达在许多PDO中具有高度可塑性，可促进群体异质性和cibisatamab抗性...这些结果可能与CEA靶向免疫疗法高度相关，因为所有具有混合CEA表达谱的4/8 PDO至少部分对cibisatamab治疗具有抗性。体外。”

在科学家指出，检测单个CEA hi和CEA lo细胞中的RNA表达表明CEA表达依赖于WNT /β-连环蛋白信号传导，其在大多数CRC中被遗传激活。令人鼓舞的是，使用两种不同的WNT信号传导抑制剂处理表现出混合CEA表达的PDO系导致CEA表达和CEA hi 细胞群增加。“我们希望将来可以通过使免疫细胞更容易看到癌细胞来帮助免疫疗法在更多患者身上发挥作用，”Gerlinger说。

作者提出观察到的CEA可塑性可能对基于cibisatamab的组合疗法敏感，这些疗法要么增加CEA lo细胞群中的CEA表达，要么共同靶向CEA lo亚群的另一个脆弱性。报道的研究还表明，WNT抑制剂可能可用于增加CEA表达并提高免疫疗法如cibisatamab的有效性。

研究人员写道：“我们的研究结果提供了CEA表达可能在药理学上受到干扰的原理证据，并指出正在临床开发中的WNT途径抑制剂，作为一种促进CEA表达和增加双特异性CEA靶向抗体治疗益处的潜在策略。” 确定肿瘤CEA表达水平可另外指向用于CEA靶向免疫疗法的预测性生物标志物，因此指示哪种治疗策略将是有效的。

“当我们摆脱一刀切的癌症治疗时，我们能够确定哪些患者最有可能对某种药物做出反应，并尽我们所能避免长期治疗耐药性，这一点非常重要。尽可能地，“Paul Workman，FREDSci，FRS，癌症研究所首席执行官。“这项研究揭示了一种癌症能够隐藏在一种有希望的新型免疫疗法中的方法。虽然这项工作仍处于早期阶段，但它可用于开发一种最有可能对该药物有反应的药物的测试，并指出可能阻止或延迟耐药的可能的药物组合。

作者表示，报道的研究分别证明了他们的PDO技术用于模拟CRC肿瘤和免疫治疗治疗反应的效用。“...这项研究显示PDO和同种异体T细胞共培养物作为解剖体外免疫治疗抗性机制的新工具的潜力......这解决了转化免疫治疗研究的主要需求，特别是因为免疫活性动物模型的研究通常是缓慢而昂贵的有时甚至不可能，因为动物模型不适用于所有肿瘤类型，或者与人类特异性试剂不相容，包括许多单克隆抗体。“

英国癌症研究专家，英国癌症研究专家，英国癌症研究专家安德鲁·贝格斯博士评论说：“微型实验室培养的肿瘤有可能改变我们在临床试验前测试药物的方式。“通过微小的活组织检查，我们可以在实验室中重建肿瘤，以更好地反映患者的癌症，而不是传统的细胞生长方式...我们可以使用类器官来了解更多有关癌症如何应对药物的信息，同时测试多种治疗方法以发现潜力我们可能针对的漏洞。有机体模型越来越多地以这种方式用于帮助研究人员研究，开发和改进可能的治疗方法，以便在临床试验中进行测试。“