研究确定细胞死亡代码

垂死的细胞通常有两种选择：安静地走，或者砰然一声。后者虽然更加引人注目，但在机械上也更加神秘。现在，斯坦福大学医学院的科学家已经确定了他们所认为的分子“代码”，它释放了这种更为暴力的细胞死亡种类。

这种特殊形式的细胞自杀被称为坏死性凋亡，通常由于某种感染或致病性入侵而发生。“Necroptosis有点像细胞'为团队服用一个'的版本，”微生物学和免疫学助理教授Jan Carette博士说。“当细胞死亡时，它会释放其内容，包括一个让其他细胞知道存在问题的损伤信号。”

从这个角度来看，坏死性凋亡看起来几乎是无私的，但这个过程也是自身免疫性疾病的关键因素;它甚至与癌症的传播有关。

在一项新的研究中，Carette和他的合作者发现了坏死性凋亡的最后一步，这是整个过程所依赖的关键。他们称之为“死亡密码”。

他们的工作，这将在网上公布6月7日的Molecular Cell，不仅澄清了这种类型的细胞死亡过程中发生了什么，但也打开大门，潜在的新的治疗方法的疾病，其中性坏死起着关键的作用，如炎症性肠病疾病和多发性硬化症。Carette是资深作者，博士后学者Cole Dovey博士是第一作者。

启动爆炸

当细胞的健康受到入侵者(如病毒)的威胁时，一系列分子开关和触发器会使细胞因坏死作用而死亡。直到最近，科学家才认为他们已经追溯到最后一步。但事实证明，如果没有一种称为肌醇六磷酸酯或IP6的特殊分子，整个链条都是无效的，这是一种被称为肌醇磷酸盐的更大分子集合的一部分。Carette将IP6比作访问代码;只有在这种情况下，当代码被打入时，它不是安全的或手机解锁：它是细胞死亡。具体而言，Carette绰号为“刽子手蛋白”的一种名为MLKL的蛋白质被解锁。

“这是一个很大的惊喜。我们不知道杀手蛋白需要一个代码，现在我们发现它确实如此，”多维说。“它由代码检查，并由代码发布。因此，只有当代码正确时，杀手才会激活，在细胞膜上穿孔，因为它准备使细胞破裂。”

MLKL位于细胞内部，这似乎是进化的一个错误;为什么在生命的内部密室中种植爆炸物?但MLKL受到严格监管，并且需要多个绿灯才能清除粉碎状态。即使所有其他蛋白质和信号分子都准备用于破坏MLKL，IP6也有最终决定权。如果IP6不结合，MLKL仍然是无害的，就像漂浮在细胞内的棉球一样。

当它不杀死细胞时，MLKL作为多个单元存在，彼此分开。但是当IP6与这些单位中的一个结合时，蛋白质会聚集成一个功能性复合物。只有这样，作为一个整体，MLKL才是一个成熟的杀手。这就像手榴弹分成了它的组成部分。它们都不是自己的功能。但是把它放在一起，这个小炸弹已准备好造成伤害。

“我们已经意识到，在细胞爆炸后，有这些'警报'分子可以提醒免疫系统，”Dovey说。“当细胞释放其内容物时，其他细胞会接收到这些警示分子，并且可以支持防御或自己准备坏死作用。”

筛选死神

为了更好地了解坏死性病的发生，Carette和Dovey进行了一个无偏见的遗传筛选，他们在整个基因组中搜索了似乎对通路末端特别关键的基因，他们知道MLKL采取了行动。在IP6发现之前，众所周知，复杂的通路会对MLKL产生影响。但只有通过这个特殊的遗传筛选，他们才能在这个末期系统地测试每个基因的功能，他们能够看到IP6是坏死性凋亡的关键。

“遗传屏幕非常有趣，因为你永远不会知道你会得到什么，”Carette说。“我们感到非常兴奋，我们已经能够确定IP6。”

他们的筛选显示IP6以特别高的特异性结合。其他类似形式的肌醇磷酸盐，例如IP3，没有通过集合，并且当与MLKL结合时没有效果。这给Carette一个有趣的想法。对于诸如肠易激综合症的病症，其中错误的坏死性凋亡有助于疾病的严重性，期望在这些条件下使IP6不能结合。也许阻断结合位点，或欺骗MLKL与其他版本的肌醇磷酸结合，可以解决这个问题。无论哪种方式，Carette和他的合作者现在正在进一步深入研究绑定到MLKL的IP6结构，以更好地理解杀手如何被释放。

“就药物发现而言，肌醇磷酸盐在某种程度上被忽略了，因此我们非常高兴能够从潜在的治疗原因来研究这些小分子，”Carette说。