合成肽停止阿尔茨海默病的毒性

阿尔茨海默病(AD)的特征在于在脑中形成大的，不溶的淀粉样蛋白-β肽(Aβ)沉积物或斑块。这些斑块是由较大的可溶性团块聚集而成的，这些团块可能由十几种Aβ单体组成。最近的研究表明，这些较小的Aβ聚集体或低聚物，而不是较大的沉积物，它们代表AD的有毒元素。

华盛顿大学(UW)领导的科学家团队现已开发出合成的α片结构肽，可抑制这些较小的Aβ聚集体在培养的神经细胞中的毒性，并在两种不同的阿尔茨海默病动物模型中阻断Aβ寡聚体。该小组报告了他们在“美国国家科学院院刊”上的研究报告，他们认为合成的α片可以成为未来治疗人类清除有毒低聚物的基础。

“这是针对由有毒寡聚体形成的β淀粉样蛋白特定结构，”华盛顿大学生物工程学教授，华盛顿大学分子工程与科学研究所教授Valerie Daggett博士说。“我们在这里展示的是，我们可以设计和构建具有互补结构的合成α片，以抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性，同时保持生物活性单体的完整性。”Daggett是团队论文的相应作者，标题为，“淀粉样蛋白β-肽中的α-片二级结构驱动阿尔茨海默病的聚集和毒性。”

作者写道，Aβ肽聚集在AD中起到因果作用的机制“科学家已经超过50年了”，而新技术和新发现似乎只会使我们对这种疾病的理解感到困惑。Aβ的单体确实具有重要的生物学功能，并且与包括记忆，学习和神经保护在内的过程相关联。最近的研究表明，Aβ低聚物的小的可溶性聚集体代表AD中的主要毒性剂，而由这些低聚物形成的较大的原纤维和斑块是相对良性的。“淀粉样蛋白β确实在阿尔茨海默病中发挥主导作用，但历史上一直关注斑块，越来越多的研究表明淀粉样蛋白β寡聚体是破坏神经元的毒性剂，”Daggett说。

任何蛋白质的最终结构取决于它如何折叠并保持其3D形状。一种形式，称为alpha表，是一种非标准结构，Daggett的团队使用计算方法发现了这种结构。研究人员之前的工作将α片层形成与Aβ聚集联系起来，表明α片层的形成是由于蛋白质折叠不正确而导致蛋白质相互作用异常，破坏正常细胞功能，最终导致蛋白质折叠疾病比如AD。

UW团队使用传统和新型光谱技术的最新研究表明，Aβ寡聚体形成α片层结构，因为它们形成更长的原纤维和斑块。他们在人类神经细胞系中观察到斑块形成的不同阶段，从Aβ单体的初始聚集到12-蛋白质寡聚体，原纤维和斑块。这些细胞模型中的测试也证明了寡聚物阶段对神经元的毒性最大。

研究人员随后构建了他们自己的合成α片层肽，每个肽仅包含23个氨基酸。合成肽折叠成无毒的发夹状结构。作者写道，“值得注意的是，这些肽虽然也含有α-片结构，但它们没有毒性，但通过设计，它们保持单体状态以避免毒性。”在神经细胞培养物中的体外试验表明，合成的α片与毒性寡聚Aβ紧密结合并阻断参与团块形成的寡聚体区域，这有效地防止了较大的Aβ聚集体的形成。研究人员表示，“从头设计的α-片段肽特异性地将毒性低聚物与Aβ的单体和纤维形式紧密结合，从而抑制体外聚集和神经母细胞瘤细胞的神经毒性。”

对来自AD小鼠模型的脑组织样品的测试表明，使用合成α片段肽的治疗与Aβ寡聚体水平降低高达82%相关。在活小鼠中，使用合成α片处理导致24小时内Aβ寡聚体水平下降40%。研究人员还在一项研究良好的秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)蠕虫模型中进行了测试，该模型广泛用于测试化合物对抗Aβ毒性。他们的实验首次表明，用合成的α片处理秀丽隐杆线虫AD模型延迟了Aβ诱导的麻痹的发作。单独的测试也表明，虽然秀丽隐杆线虫使用表达Aβ的细菌处理的蠕虫发生肠道损伤，使用合成的α片剂进行的预处理保护动物在施用细菌后免于肠道损伤。

“我们在这里提供的证据表明Aβ可溶性低聚物采用非标准二级结构：α-片，”研究者写道。“这种结构在聚集早期形成，并且与毒性密切相关......这项工作挑战了流行的教条，并揭示了解决该问题的潜在新方法......这些研究结果为AD和其他淀粉样蛋白疾病提供了新的治疗和诊断剂的可能性。”

对于他们报告的研究，该团队创建了一个实验室检测，使用合成的α片来测量Aβ寡聚体的水平，这可能导致临床测试的发展，可以在AD症状出现之前测量有毒寡聚体。“我们真正追求的是针对β淀粉样蛋白的潜在疗法以及检测人体内有毒寡聚体的诊断措施，”Daggett说。“这些是接下来的步骤。”