从新陈代谢到功能光感受器的极端结构适应

癌症最令人费解的方面之一就是细胞如何不可避免地重新激活那些可以将它们变成肿瘤的基因。昨天在这里详细讨论的一个例子是端粒酶或替代性telmore修复酶的恢复，其使得能够进行无限期的染色体复制。另一个例子是紧急起草备用己糖激酶以启动补充糖酵解。

通常，细胞通过己糖激酶I基因的组成型表达维持基础水解的糖酵解。己糖激酶通过将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸来激活葡萄糖。此时，葡萄糖-6-磷酸可以继续通过糖酵解，或通过戊糖磷酸途径分流以产生NADPH，并构建核苷酸合成的嵌段。许多需要更灵活的己糖激酶的有丝分裂后细胞使用稍微不同的称为己糖激酶II的形式。心脏和肌肉细胞需要能够在短时间内将其活动提升到高水平。它们具有己糖激酶II，其定位于线粒体的外膜，在那里它可以容易地捕获ATP以产生葡萄糖-6-磷酸。

癌细胞中己糖激酶II的浓度通常增加至200倍。因此，即使在富氧的情况下，这些细胞也可以保持高的糖酵解速率。肿瘤中这种极端的“有氧糖酵解”通常被称为Warburg效应。奇怪的是，光感受器也显示出这种高己糖激酶II的表达和有氧糖酵解，但视网膜的癌症非常罕见。当肿瘤确实形成时，它们通常发生在色素上皮细胞中，或者在视锥细胞瘤基因的两个拷贝中具有双敲除的视锥细胞的早期发育中。

视网膜母细胞瘤基因(RB)被称为肿瘤抑制基因。在控制几个感觉系统内的精确细胞数量方面，关键在于构建精细的睫状结构作为检测器。例如，在耳蜗中，当RB不存在时，存在毛细胞过多和听力丧失的情况。在有听力损失的成人中，有可能通过人为地减少RB活性来再生新的毛细胞。一些研究人员甚至认为RB控制途径是首先使多细胞生命成为可能的重要途径。

视网膜在甚至代谢可能的边缘处处于不稳定状态。由于其独特的支撑单元提供了许多特殊的住宿，它只能保持其惊人的输出。例如，色素上皮层消化和更新其光感受器的外部区段，或视神经乳头中的神经胶质细胞，神经节细胞轴突将其自身氧化损伤的线粒体DNA的线粒体自噬。棒和锥体必须以每天10%的速率再生其富含脂质的外部区段，以便继续正常运作。

他们为生物质快速更新提供构建模块的方式是通过有氧糖酵解。但是杆和锥体不具有相同的代谢，并且相应地，它们能够实现非常不同的功能。例如，杆在代谢上比锥体成本低，并且在黑暗中每秒仅消耗约10 ^ 8ATP。杆的活动也在明亮的光线下饱和，而不会饱和的锥体最终在它们的下行通道信号通路中使用了更多的ATP。

一种观察引擎盖下方的方法，看看是什么让杆和锥体发出咔哒声，看看当它们受到压力时会发生什么。在最近发表在Cell Reports上的一篇论文中，研究人员检查了从棒状或视锥细胞中删除了己糖激酶II的小鼠视网膜。他们还敲除了额外的基因，以创建视网膜色素变性(RP)中发生的视网膜变性模型。为了量化通过有氧糖酵解的通量，他们通过varius乳酸脱氢酶(LDH)测量乳酸产生。大约90%的光感受器葡萄糖供应通过有氧糖酵解进行以形成乳酸。LDH介导丙酮酸和乳酸之间的双向转换，并用作线粒体中有氧糖酵解氧化磷酸化之间的转换。

研究人员发现，杆通过增加线粒体数而适应减少的有氧糖酵解，而锥体则不然。虽然杆存活，但它们减少的有氧糖酵解导致营养不足和随后的锥体损失。这种模式反映了观察到的视网膜色素变性杆中的原发性损伤，随后是锥形死亡。最终，研究人员能够证明视锥细胞依赖于棒提供的乳酸。

据推测，有氧糖酵解适用于杆和锥体，以提供足够的葡萄糖输入以供给它们各自的戊糖磷酸途径。随后的NAPH和脂质合成的产生允许各自回收适量的视觉发色团。了解其独特的生存要求对于创建恢复退化棒和锥体的疗法至关重要。