细胞内的拥挤可能会影响许多功能和主要疾病

在历史上研究最多的蛋白质机器中，人们早就知道mTORC1能够感知细胞是否具有足够的能量来构建作为生长的一部分所需的蛋白质。由于mTORC1的错误版本导致癌症中出现异常生长，因此自1970年以来，针对该复合物的药物已成为1300项临床试验的主题。

现在一项新的研究发现mTORC1具有第二个非常重要的功能：控制人体细胞“拥挤”的程度。

由纽约大学医学院的研究人员带领并于6月21日在线发表在Cell杂志上，该发现首次解释了细胞用来调节其作用的物理质量的运作，并更密切地联系了mTORC1相关基因的功能障碍。几种衰老疾病。

“我们的研究结果开始阐明mTORC1驱动的拥挤变化如何导致人体细胞内部固化，人体衰老，将更多的蛋白质包装到同一空间并干扰需要它们移动的功能，”高级研究作者说。 Liam Holt，博士，纽约大学朗格健康系统遗传学研究所助理教授。“这项工作也可能有助于解释心血管疾病，糖尿病和阿尔茨海默病患者细胞中出现的固体蛋白质团块的起源。”

自由行动

根据过去的研究，生物学家长期以来得出结论，细胞需要生存，限制其充满液体的内部空间中的蛋白质数量，这是许多细胞功能发生的细胞质。

具体而言，目前的研究发现mTORC1复合物通过确定核糖体的数量来控制拥挤，核蛋白是在那里构建其他蛋白质的多蛋白质机器。

通过设计细胞制作自己的发光示踪剂来测量拥挤度，研究人员表明，通过调节mTORC1作用水平，它们可以使多蛋白细胞机器在周围(扩散)中移动的能力翻倍。人肾细胞的细胞质。

实验进一步证实核糖体是由mTORC1调节的主要“拥挤剂”，影响大分子的物理环境 - 如对细胞生长和死亡特别重要的那些 - 但是单独的反应依赖于单一蛋白质。

许多蛋白质几乎没有溶解在细胞中，因此与它们周围的液体相互作用的可能性很大。作者说，拥挤增加了这些结构相似的分子将从物质状态转变为另一种物质(例如液体到固体)的可能性。在一个这样的“相变”中，在细胞质流体中扩散的类似蛋白质聚集在一起形成致密的液滴，这是油在醋中形成其自身球的方式。

“相变的生物学后果现在正是一个深入研究的领域，新兴的理论表明遗传物质会形成有助于打开和关闭基因的液滴，”霍尔特说，他也是生物化学系的教员。纽约大学朗格健康分子药理学。

通过将蛋白质复合物分离成相分离的液滴或甚至更密集的凝胶，细胞形成半隔室，其不与周围环境自由混合，其中可以进行更明显，更快速的生物反应的空间。

目前的研究表明，mTORC1功能失常可能会增加拥挤，从而导致液滴和凝胶成为老化疾病细胞中的固体 - 就像阿尔茨海默病患者脑组织中形成的tau纤维一样。

霍尔特说，此外，基于mTORC1的抗癌药物几十年的有限成功可能部分来自拥挤效应。例如，在某些情况下，mTORC1激活对于引发癌症可能是重要的，但随着癌细胞变得拥挤核糖体，可能阻碍侵袭性生长。因此，目前的工作可能有助于根据患者癌症的阶段制定关于何时使用mTORC1抑制剂的新指南。

展望未来，该团队还在研究拥挤如何影响不同细胞类型的相变，其长期目标是设计用于神经变性和癌症的抗拥挤疗法。