科学家发现了新的基因表达机制可能在人类疾病中起作用

当细胞生长和分裂以确保生物功能 - 例如正常工作的器官 - DNA必须从其典型的紧密包装形式解开并复制到RNA中以产生蛋白质。当这个过程出错时 - 如果产生的RNA太少或太多 - 那么结果可能是诸如癌症之类的疾病。北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现，一种名为Spt6的蛋白质，以前在RNA复制后制造RNA和重新包装DNA方面具有关键作用，也促进了RNA的降解，因此细胞只有适量的RNA来产生蛋白质。

这一发现发表于Molecular Cell，代表了对基因表达控制的革命性新理解，并提出了治疗癌症和其他疾病的潜在目标。

“通过揭示和理解这种机制，我们可以开始考虑在Spt6无法正常工作的疾病中治疗其中的部分治疗，”研究资深作者，研究人员Brian D. Strahl，博士，Oliver Smithies调查员， UNC-Chapel Hill生物化学与生物物理系教授，副主席。

每个人类细胞携带大量的DNA - 称为基因组 - 由大约35亿个字母组成，组成遗传密码。研究人员一直在研究大型基因组如何适应细胞的微小范围。我们知道称为组蛋白的蛋白质在细胞中仔细地组织和包装DNA。就像将纱线缠绕在线轴上一样，DNA缠绕在组蛋白周围，凝聚成一个较小的空间。虽然组蛋白有助于保持DNA包装，但这种包装为“阅读”DNA中的遗传信息创造了障碍。DNA需要被“打开”，就像需要打开一本书来阅读页面一样 - 除了“打开DNA”有点复杂。

获取DNA信息是一个高度控制的过程，涉及暂时去除组蛋白，以便遗传密码可以复制到RNA中，然后RNA可以用于创建蛋白质。通常，细胞一旦不再需要就会破坏复制的RNA“信息”。当细胞产生或破坏信息的能力出错时，可能会出现癌症等疾病。

当基因被复制到RNA链中时，基因内部和周围的DNA必须从其正常的紧密缠绕构型中松开。科学家们已经知道，在复制过程完成后，Spt6具有帮助DNA紧密重新缠绕的关键作用。但这不是它唯一的功能。

“Spt6似乎有点像瑞士军刀，”北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心成员Strahl说。“Spt6具有许多功能，从帮助细胞产生信使RNA，到去除后将组蛋白重新放回DNA。我们的研究表明，Spt6还有助于控制从DNA中复制后信使RNA的残留量。”

Strahl实验室研究的第一件事是Spt6如何与RNA聚合酶II结合，RNA聚合酶II是将DNA复制到RNA中的酶机器。这种Spt6-聚合酶II相互作用的功能尚不清楚。因此，Strahl实验室想要确定Spt6的非结合版本是否仍然执行其DNA-组蛋白重排功能。

“令我们惊讶的是，我们发现Spt6仍能够获得基因，尽管处于次优水平，”Strahl说。“但是Spt6仍然完成了添加组蛋白的工作。”

虽然Spt6仍然有效，但研究人员目睹了一个大问题：RNA含量非常高，而且这些高RNA量没有发生，因为有更多的Spt6缺陷形式的复制。

Strahl实验室的研究助理教授，第一作者Raghuvar Dronamraju博士说：“我们意识到Spt6的功能不仅仅是重新包裹组蛋白的DNA并促进DNA聚合酶复制DNA。”

研究人员测量了具有Spt6突变形式的细胞中所有RNA的数量，发现了许多RNA的异常数量。这表明失去了通常的控制机制，只保持适量的每种RNA。

目前尚不清楚Spt6与聚合酶结合的破坏如何导致RNA错误调节，但进一步的实验揭示了一种完全出乎意料的机制。

通常，在制备过程中的RNA暴露于保护或降解它们的酶，使得这些酶的累积作用产生细胞需要用于蛋白质合成的精确量的RNA。UNC科学家发现，不能与RNA聚合酶II结合的Spt6形式破坏了RNA保护和RNA降解之间的这种平衡，特别是降解方面。他们发现许多RNA在细胞中存活时间比正常情况下更长，使RNA水平升高到异常水平。

Strahl的团队走得更远，连接点显示Spt6与细胞的主要RNA降解机器之一 - 一种名为Ccr4-Not的蛋白质复合物相互作用。Strahl的团队表明，Spt6利用其与RNA聚合酶II的相互作用在基因表达过程中募集Ccr4-Not，以确保保护和降解RNA的酶的适当平衡。

此外，研究人员发现突变体Spt6不会影响所有RNA的水平。大量受影响的RNA编码控制细胞分裂的蛋白质。通常，随着细胞从细胞分裂周期的一部分传递到另一部分，导致细胞分裂的RNA迅速降解。但是在突变的Spt6细胞中去除这些RNA的异常失败导致细胞发展为深度生长和细胞分裂缺陷。

因此，Strahl实验室的研究揭示了以前未知的RNA降解的基本机制，结果表明Spt6的RNA降解功能缺陷可能是某些疾病的基础，特别是癌症，其特征是不受控制的细胞分裂。

“鉴于人类中的Spt6有时会在癌症中发现突变或错误调节，因此必须进一步检查这种RNA控制机制以确定其失败是否会导致癌症，”Strahl说。他的团队将转而研究这一点，希望未来的研究能够确定治疗人类疾病的新治疗靶点。

研究人员仍然有很多关于Spt6参与调节RNA的问题。但已经很明显，Spt6对RNA稳定性的影响代表了“转录的新变化”，正如Strahl所说的那样。

这项研究是用面包酵母进行的，这是一种经典的基础科学生物，研究人员用它来研究细胞如何执行和控制许多生物功能的复杂细节。重要的是，酵母研究可以扩展到人类细胞，因为相同的蛋白质存在于酵母和人类中。