神经发育障碍与正常自噬的破坏有关

RIKEN脑科学中心(CBS)的研究人员发现，当正常的细胞清除过程中断时，小鼠开始表现的方式类似于自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症的人类症状。他们发现，正常自噬的丧失会影响脑细胞对彼此抑制信号的反应，并导致行为改变。科学家表示，这种错综复杂的信号通路可能成为神经发育和神经精神疾病的新治疗靶点。

如果自噬不能正常工作，细胞就会窒息。自噬过程由生物信号传导途径mTOR控制。mTOR的大于正常活化与几种神经障碍有关，并且在ASD患者中发现了一些组分的突变。因此，来自CBS的研究人员暗示，异常的蛋白质清理会影响神经元的工作方式，并可能导致精神症状的下游表现。

他们的研究(“ 青少年大脑中自噬缺陷引起的GABARAP功能障碍损害了GABA A 受体运输和社会行为 ”)发表在Sciences Advances上，证实小鼠的社会行为缺陷可能是由于自噬的破坏和不需要的蛋白质积聚造成的。 。

“功能失调的mTOR信号传导与神经发育和神经精神疾病的发病机制有关。然而，尚不清楚涉及哪些分子机制和致病介质以及mTOR调节的自噬是否继续在神经发育之外是至关重要的。在这里，我们选择性地删除了青春期小鼠前脑GABAergic中间神经元中的ATG7，并且意外地发现这些小鼠表现出一组类似于前脑兴奋性神经元中ATG7缺失的行为缺陷，“研究者写道。

“通过无偏倚的定量蛋白质组学分析，我们发现γ-氨基丁酸受体相关蛋白样2(GABARAPL2)在自噬缺陷脑中差异形成高分子量物种。进一步的功能分析揭示了一种新的致病机制，涉及G62ARAP家族蛋白的p62依赖性隔离，导致表面GABA A受体水平的降低。我们的工作证明了自噬在调节出生后神经发育之外的GABA信号传导中的新生理作用，为在mTOR过度活化的神经发育和神经精神疾病中观察到的抑制性输入减少提供了潜在的机制。

为了开始自噬，细胞需要含有由基因Atg7编码的蛋白质。研究人员通过从两个细胞群中选择性地删除该基因来制造敲除小鼠，这两个细胞群是兴奋性和抑制性中间神经元，已知这些神经发育和神经精神疾病中的错误罪魁祸首。两组中的小鼠表现出重叠的行为异常，例如焦虑增加和社交互动和嵌套减少。

“不同类型神经元中自噬的丧失具有相同的行为效应，这暗示了一种共同的机制正在发挥作用，”RIKEN CBS资深作者和团队负责人Motomasa Tanaka博士说。

脑细胞清理图

通过挑选受累细胞中积累的细胞垃圾，研究人员发现了由GABARAPs组成的蛋白质聚集体，GABARAPs是一组蛋白质，有助于将主要抑制性神经递质GABA的受体带入细胞表面。不仅这些蛋白质积累了，而且它们也被倾倒到p62 +聚集体中，当自噬在细胞中被破坏时形成。

“将自噬视为回收站，p62作为垃圾车绕过电池来拾取标记为回收的垃圾，”RIKEN研究科学家第一作者Kelvin Hui博士解释道。“当回收站遭遇关闭或减少容量时，p62无处可带垃圾，它开始堆积在电池中，导致出现重大问题。”

在这种情况下的主要问题是神经元无法正常通信：对于被困GABARAP，GABA受体不会被转运到细胞表面而神经元变得过度活跃。研究小组还研究了来自一部分ASD患者的死后人脑样本，并观察到相同的蛋白质聚集和p62的增加。这一发现，以及先前对ASD患者和智力残疾患者遗传缺失的研究，进一步暗示了这些疾病发病机制中自噬和蛋白质聚集的破坏。

“这是mTOR自噬和GABA信号传导之间联系的第一次证明，”Hui说。“这些过程的变化也见于癌症和糖尿病，因此检查我们在这里发现的分子机制是否也与这些疾病有关，具有重要的临床意义。”

鉴于蛋白质聚集在神经元和行为异常中的作用，研究小组认为可以破坏有害蛋白质聚集的小分子是神经发育和神经精神疾病的潜在新治疗因素。