抑制AL淀粉样变性的错误蛋白质的分子指向新型疗法

加利福尼亚州洛杉矶 - 斯克里普斯研究中心的科学家已经发现了一组小分子，这些小分子阻止了AL淀粉样变性病的根源蛋白质的结构变化，这是一种进行性的，通常是致命的疾病。

小分子与免疫球蛋白结合，后者在人体的免疫系统中发挥重要作用，然后稳定蛋白质的亚基，称为免疫球蛋白轻链。以其天然形状结合和稳定轻链可防止它们错误折叠并形成AL淀粉样变性患者中发现的毒性斑块。

通过用荧光团标记轻链并将形状变化与蛋白酶K切割相结合，筛选了近一百万个小分子，以利用荧光偏振防止疾病相关的结构变化。使用该策略作为高通量筛选和各种不同反屏幕的基础以消除伪影，该团队发现了多种小分子候选药物，可防止免疫球蛋白轻链在试管中错误折叠和聚集。如果在人类中取得成功，这种方法可能会改变疾病的进程。

“因为我们已经确定免疫球蛋白轻链小分子结合位点通过晶体学赋予稳定性，我们相信这些发现代表了制备急需的AL淀粉样变性药物的蓝图，”Scripps研究化学教授Jeffery Kelly博士说道，他领导了研究。“如果我们能阻止新分泌的轻链的聚集并防止它们被降解成易聚集的片段，我们希望减缓甚至阻止疾病进展，特别是那些表现出心脏受累的患者。”

淀粉样变性病是一种罕见且可能未被诊断的疾病，其形式多种多样。AL淀粉样变性，也称为轻链淀粉样变性，是第二种最常见的系统性淀粉样蛋白病，在美国每年约有4,500例新病例。

由于浆细胞癌，患有AL淀粉样变性病的人的浆细胞产生被称为免疫球蛋白轻链的抗体组分，通常代替抗体。轻链错误折叠和/或聚集成对器官有毒的小纤维。随着时间的推移，这些所谓的淀粉样沉积物逐渐干扰心脏，肾脏，肝脏和身体其他部位的健康功能。

Scripps Research的研究报告的第一作者Gareth Morgan博士强调，患有器官受累，特别是心脏受累的AL患者往往病得太重，无法耐受化疗。希望免疫球蛋白轻链动力学稳定剂能够作为这些患者的第一次治疗，以便它们最终能够耐受化疗。

斯克里普斯研究小组的研究结果发表在“美国国家科学院院刊”上。除了描述他们用于治疗AL淀粉样变性的动力学稳定方法外，研究人员还表示他们设想了一种直接的方法来鉴定最有可能从治疗中获益的患者。

凯利说，该团队确定的药物机制类似于同样起源于斯克里普斯研究的不同药物：Tafamidis，它可以稳定蛋白转运蛋白，以治疗影响心脏或其他器官的最常见的系统性淀粉样蛋白疾病。Kelly与Evan Powers博士一起发明了tafamidis，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性病。现在由辉瑞公司拥有，tafamidis在欧洲以Vyndaqel的名义获得批准，最近已提交给美国食品和药物管理局批准。

该研究的研究生和共同第一作者尼古拉斯·兰现在正在开发更多有效和选择性的免疫球蛋白轻链动力学稳定剂，具有类似药物的特性，可用于人类，与Reji Nair博士合作进行的研究，一名博士后研究员，也与斯克里普斯研究中心的其他人合作。