研究人员限制成熟细胞将其转化为干细胞

干细胞是我们体内所有特化细胞构建的空白板岩，它们是身体中每个器官和组织的基础。

由新加坡国立大学(NUS)机械生物学研究所(MBI)GV Shivashankar教授和意大利FIRC分子肿瘤学研究所(IFOM)领导的最新研究表明，成熟细胞可以重编程为可重新部署的干细胞。没有直接的遗传修饰 - 通过将它们限制在一个确定的几何空间中一段时间​​。

“我们的突破性研究结果将为组织工程和再生医学开发新一代干细胞技术，可以克服地质操作的负面影响，”Shivashankar教授说。

转回蜂窝时钟

自从科学家们首次证明成熟细胞可以在实验室中重新编程成为能够在体内发育成任何细胞类型的多能干细胞以来，已有十多年了。在那些早期研究中，研究人员通过引入重置细胞基因组程序的外部因素来遗传修饰成熟细胞，基本上将时钟转回并使其恢复到未分化或非特化状态。然后可以将所得的实验室制造的细胞(称为诱导多能干细胞(iPSC))编程到不同的细胞类型中，用于组织修复，药物发现甚至生长用于移植的新器官。重要的是，这些细胞不需要从胚胎中收获。

然而，主要的障碍是从iPSC发展的任何特化细胞在被引入体内后形成肿瘤的趋势。为了理解为什么会发生这种情况，研究人员将注意力转向了解干细胞分化和生长如何在体内受到调节，特别是在发育过程中细胞如何自然地恢复到未成熟干细胞样状态或转变为另一种细胞类型，或在组织维护。

Shivashankar教授的研究小组已经证明，成熟细胞可以在体外重编程为多能干细胞，而无需对成熟细胞进行遗传修饰，只需将细胞限制在确定的生长区域即可。

重置成熟细胞

当成纤维细胞(在肌腱和韧带等结缔组织中发现的一种成熟细胞)被限制在矩形区域时，它们很快就呈现出基质的形状(细胞所附着的表面或介质)。根据Shivashankar实验室以前的工作，这表明细胞正在测量并响应其环境的物理特性，并将这些信息传递到核心，DNA包装和基因组程序将相应地进行调整。

研究小组将细胞培养10天，直到它们形成球形细胞簇。对这些簇内细胞的遗传分析显示，第六天通常与成熟成纤维细胞相关的染色质(包装DNA的浓缩形式)的特定特征丢失。到第10天，细胞表达通常与胚胎干细胞和iPSC相关的基因。研究人员现在已经了解到，通过长时间限制成熟细胞，成熟的成纤维细胞可以变成多能干细胞。

为了证实成纤维细胞确实被重新编程为干细胞，研究人员随后将它们的生长高效率地导入两种不同的特化细胞类型。一些细胞也被导回成纤维细胞。

干细胞技术重新定义

研究中使用的物理参数反映了细胞可以在体内暴露的瞬态几何约束。例如，在发育过程中，几何图案和壁龛的建立对于功能组织和器官的形成是必不可少的。同样，当组织因受伤或疾病而受损时，细胞会经历突然的环境改变。在每种情况下，成熟细胞可以恢复为多能干细胞样状态，然后重新部署为用于修复或维持组织的特化细胞。

“虽然已经确定将干细胞限定在确定的几何图案和底物特性可以指导它们分化成特化细胞，但这项研究首次表明机械线索可以重置成熟细胞的基因组程序并使它们恢复到多能状态，“Shivashankar教授解释道。

他补充说：“使用几何约束重新编程成熟细胞可能更好地反映了体内天然存在的过程。更重要的是，我们的研究结果使研究人员能够高效地从成熟细胞中产生干细胞，而无需对它们进行遗传修饰。”

该团队的研究成果于2018年5月发表在美国国家科学院院刊(PNAS)上。