噬菌体共同作用以抑制CRISPR细菌免疫

CRISPR或定期间隔的短回文重复序列是细菌免疫的重要组成部分，旨在抵御外来DNA。在细菌中，CRISPR的作用就像在人体细胞中作为一把剪刀一样，在它们的情况下，其目的是切割感染DNA的链。虽然研究人员已经知道在大约一半的野生细菌中发现了CRISPR，但他们对CRISPR与入侵病毒或噬菌体之间的分子争斗知之甚少。

在7月19日同时在Cell杂志上发表的两篇论文中，来自独立团体的研究人员在攻击含有CRISPR的细菌时提供了噬菌体合作的证据。他们发现，为了克服CRISPR的破坏，噬菌体通过连接力来适应快速感染细菌，有时一个噬菌体牺牲自身作为引物噬菌体。来自加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)和英格兰埃克塞特大学的两个研究团队都致力于利用CRISPR和抗CRISPR蛋白质在细菌和噬菌体之间建立免疫关系。

加州大学

加州大学旧金山分校的研究人员意外地发现，噬菌体合作以赢得与CRISPR的时间和数量之争。为了成为一种有效的免疫策略，含有CRISPR的细菌必须迅速对噬菌体攻击产生反应，并且必须在噬菌体杀死细胞之前这样做。“这是一个非常快速的时钟和数字游戏，”加州大学旧金山分校的约瑟夫邦迪 - 丹尼姆说。“CRISPR蛋白质必须非常快地找到病毒DNA，如果不发生，那么病毒就会继续并杀死细胞。”

研究小组研究了铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，这是已知在感染前预先表达几百个CRISPR分子的细菌之一。当单个噬菌体基因组进入细胞时，它可以立即起作用。在一些其他细菌中，CRISPR仅在被噬菌体感染时才被启动。

每种CRISPR蛋白质复合物含有来自这类细菌中约30种已知指导RNA的不同指导RNA。为了使CRISPR系统有效，它​​必须找到与其指导RNA匹配的靶标。当具有正确引导RNA的CRISPR机器与当时恰好感染的噬菌体匹配，与噬菌体DNA结合并切割它时，实现细胞的胜利。“噬菌体面临的挑战是尽快生产抗CRISPR蛋白(Acr)以防止这种切割发生，”几年前首次发现抗CRISPR抑制蛋白的Bondy-Denomy说。在这项研究中，他的团队发现单个噬菌体基因组不可能足够快地产生这些抗CRISPR蛋白，因为CRISPR蛋白已经在等待。

“我们认为正在发生的是第一个噬菌体就像一个神风噬菌体，”Bondy-Denomy说。“它被摧毁了，但在此过程中它开始产生一些这些抗CRISPR化合物，这些化合物会中和一些CRISPR，从而帮助它的亲属，随后的噬菌体感染。”他的团队正在提出一种新模型，即使第一个噬菌体死亡，第一个噬菌体也有助于下一个噬菌体的成功。谁赢得CRISPR和噬菌体之间的战斗是由CRISPR和抗CRISPR分子参与的数量和速度之间的临界点决定的。此外，该团队发现，并非所有抗CRISPR分子都具有相同的强度，为平衡添加了另一种元素。

加州大学旧金山分校的研究人员认为，这种噬菌体合作是一种利他主义的形式，以确保在先前未报道的病毒或噬菌体模型中的宿主中继续复制，这些模型通常被认为是蛋白质壳中的惰性核酸。他们希望这一发现将刺激那些在病毒领域工作的人，尤其是那些致力于人类病毒的人。

埃克塞特大学

埃克塞特大学的微生物学家还发现感染铜绿假单胞菌的噬菌体颗粒可以共同克服抗病毒的CRISPR防御。

由Edze Westra和Stineke Van Houte领导的团队确定，一些具有CRISPR机制的细菌对抗CRISPR编码的噬菌体具有部分免疫力。他们证明这些噬菌体合作克服CRISPR，第一个噬菌体阻断宿主CRISPR免疫系统，留下CRISPR免疫抑制的细菌宿主，其中第二个噬菌体可以成功复制。

鉴于单个噬菌体本身不能完全压倒CRISPR，它需要噬菌体“团队合作”来克服它并在细菌群体中建立感染。随着人群中CRISPR免疫抑制细菌宿主数量的增加，越来越多的噬菌体感染成功，使感染扩散。因此，最初需要一定数量的噬菌体在噬菌体感染的环境中扩散通过整个细菌群体。发生这种情况所需的初始噬菌体数量标志着一个临界点，它决定了噬菌体是否会复制或感染是否会消失。

埃克塞特研究人员将这一发现列为可能有助于改善噬菌体治疗的突破，该治疗长期以来一直被研究和测试用于治疗病原性细菌感染。“噬菌体共同作用以解除细菌免疫系统的这一发现对我们来说非常令人惊讶，可以帮助改善使用噬菌体治疗人类细菌感染的策略，因为用于治疗的噬菌体剂量将决定噬菌体是否能成功消除细菌感染，“范厚特说。

“更一般地说，这表明病毒对其宿主的持久免疫抑制作用可能对感染的流行病学产生深远的影响，”Westra说。