结核病可在癌症免疫治疗后出现

我ñ2012年12月，一名80岁的男子在佛罗里达州去他的医生对他检查眼睑隆起。测试显示，这种肿块是一种罕见的皮肤癌，称为Merkel细胞癌。尽管接受了治疗，该男子的癌症仍然扩散，首先是下颌淋巴结，然后是腹部的淋巴结。所以在2015年6月，他参加了Merck的pembrolizumab(Keytruda)的临床试验，这是一种阻断程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的检查点抑制剂，可以帮助免疫系统更有效地靶向和杀死肿瘤细胞。

在接受实验治疗的六个月后，这名男子在他的肺部形成了一个奇怪的结节，与他的任何其他肿瘤都不相似。医生决定对其进行活组织检查。令他们惊讶的是，结果显示结核病(TB)呈阳性，尽管该男子没有结核感染的症状。2016年2月，他开始进行抗结核治疗，幸运的是，在抗癌治疗短暂休息后，能够在2017年完成两种治疗的全部疗程。

与此同时，第二名患者，一名来自越南的结核病流行的移民，参加了一项针对Bristol-Myers Squibb的nivolumab(Opdivo)的试验，这是另一种通过临床试验进展的抗PD-1药物。他没有这么幸福的结局：2016年6月，开始实验性癌症治疗一个月后，他患上了结核病感染。一个月后，他去世了。

“我个人有点担心，”国家癌症研究所(NCI)的肿瘤内科医生Elad Sharon说，该研究院一直是PD-1和PD-L1封锁治疗全球临床试验的政府赞助商之一。佛罗里达州男子正在接受治疗的埃默里大学的医生向​​NCI提醒该男子的病情，因为该机构负责向美国食品和药物管理局(FDA)报告该治疗的任何不良影响。但沙龙说，这名男子的经历不是一个孤立的案例。来自抗PD-1治疗的其他临床试验的报告也显示治疗患者中出现结核病感染。

从2014年开始，FDA批准pembrolizumab和nivolumab作为多种癌症的治疗方法。抗PD-1疗法也被吹捧为非癌症疾病(如阿尔茨海默氏症)的潜在治疗方法。考虑到扩大这些药物使用的热情，再加上世界卫生组织估计世界上近四分之一的人口患有潜在结核病，沙龙的担忧似乎是合理的。

国家过敏症和传染病研究所(NIAID)的免疫生物学家Dan Barber说：“这是需要更多关注的事情。”他与Sharon合着了一项研究，描述了抗PD-1治疗后的两例结核病(Sci Transl Med，11：eaat2702,2019)。这些结果以及免疫治疗后结核病的其他报告表明，“我们应该在试验期间和癌症免疫治疗期间更多地考虑结核病，并且实际上看看我们是否可以尝试并感受到它的可能性，”他说。“这可能是一个非常罕见的事件，也可能不是那么罕见。。。。目前尚不清楚。“

抗PD-1后可能出现结核病的想法并不令人意外。2010年，纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院的微生物学家威廉·雅各布斯及其同事报告说，与感染时的健康小鼠相比，经过基因工程改造而没有PD-1蛋白表面受体的小鼠死亡的速度非常快。导致结核分枝杆菌的细菌(PNAS，107：13402-407)。雅各布斯说，基本上，该研究表明，PD-1途径对于控制针对细菌产生的炎症至关重要。Barber作为NIAID的博士后工作揭示了类似的结果：在暴露于空气中的结核分枝杆菌后，PD-1敲除小鼠发展了很多结核分枝杆菌特异性CD4 T细胞 - 其在触发适应性免疫应答中起作用 - 并且这些细胞实际上促进了小鼠中细菌的复制(J Immunol，186：1598-607,2011)。

在接受过结核病治疗的癌症患者中，感染可能并不新鲜，但“由于PD-1系统，旧的感染可以保持潜伏，”巴黎第十一医学院传染病研究员Olivier Lambotte说。已经描述了一例抗PD-1急诊结核病，但没有涉及Sharon和Barber的工作。他解释说，在CD4 T细胞上表达的PD-1可以预防过敏性炎症和免疫激活，以应对结核分枝杆菌。使用抗PD-1疗法，“你释放T细胞上的刹车。。。所以发生结核病。“

巴伯指出，导致疾病的分子相互作用可能会更加微妙。他最近在PD-1基因敲除小鼠中的研究表明，这些动物中的CD4 T细胞正在制造大量称为干扰素γ的细胞因子(PLOS Pathog，12：e1005667,2016)。“CD4 T细胞产生干扰素γ是人们认为适应性免疫反应抑制结核病的方式，”他说。但他的工作表明情况并非如此。“在TB小鼠模型中通过T细胞促进干扰素γ产生的结果是死老鼠。没有更好地控制感染。“

直到佛罗里达州患者出现结核病，没有任何关于抗PD-1治疗后人体免疫系统对结核分枝杆菌有何反应的数据。然而，从男性血液中取样并由Sharon小组分析的样本表明，抗PD-1处理后，产生干扰素γ的CD4 T细胞特异于结核分枝杆菌确实更丰富。“我们能够真正证明，至少在我们看来，这些数据与[Barber]以前在鼠标中放在一起的数据一致，”Sharon说。

Barber，Jacobs和Lambotte同意这些数据表明潜伏性结核病的筛查应该在患者接受任何抗PD-1治疗之前完成。但沙龙有点犹豫不决。“我们仍然在考虑这个问题，部分原因是因为我认为我们还不清楚这是多么常见，”他说，特别是在谈到去年科学转化医学研究中描述的病人的严重病例时。临床医生和科学家通常不会在临床试验中监测结核病 - 并且从感染发展而来的结节可能被误认为是癌症的其他增长。

不过，结果“肯定告诉我们一些关于免疫反应的独特信息，”Jacobs Jr.说。并且，它可能导致创新的结核病治疗方法，也许通过使用抗PD-1治疗来促进持续的结核分枝杆菌细胞生长，从而可以通过结核药物更快地杀死它们 - 这种方法可能有助于降低结核病的能力。他解释说，细菌会在体内潜伏。“这是我打算测试的一个想法。”