乳腺癌的表观遗传学疗法

Nancy Davidson是Fred Hutchinson癌症研究中心临床研究部门的高级副总裁兼主任，过去三十年来一直在研究驱动乳腺癌的分子机制。近年来，她的实验室研究了疾病期间发生的表观遗传变化的作用，以及它们是否可以作为药物靶向。

改变表观遗传变化可能会有所帮助，特别是对少数乳腺癌患者而言，因为某些表观遗传修饰可能是其癌症对激素治疗的抵抗力的基础，例如，通过改变细胞产生的雌激素和孕激素受体。戴维森和其他人的临床前研究表明，使用表观遗传修饰因子，其中一些变化是可逆的。已经开展了几项临床试验来评估其临床益处，例如在早期乳腺癌中使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂，或使用表观遗传修饰剂的组合来治疗晚期乳腺癌。

周二(4月2日)，戴维森在佐治亚州亚特兰大市的美国癌症研究协会年会上主持了关于实体瘤表观遗传治疗的研讨会。在关于乳腺癌研究和临床护理中表观遗传治疗和种族差异的新前沿的研讨会之后，科学家与她进行了交谈。

科学家：什么使表观遗传疗法成为治疗乳腺癌的有效方法?

Nancy Davidson：对于表观遗传疗法最具吸引力的一点是，它的目标是[在癌症过程中可能发生可逆的变化]。与永久性的遗传变化不同，表观遗传变化可能是短暂的，因此我认为我们希望我们能够逆转它们以获得适当的抗癌作用。

在乳腺癌中，我们开始感兴趣，因为我们想知道表观遗传变化是否可能导致对激素治疗的抵抗，因此这是推动我们研究的主要原因。

TS：到目前为止在这个领域做了什么?你如何描述该领域目前的位置?

ND：特别是在乳腺癌中，有许多临床前数据表明表观遗传修饰因子可能与其他因素有关。很明显，我们不会将它们用作单一疗法。但我认为他们是否可以与其他类型的药物(细胞毒性药物或靶向药剂或免疫疗法)合作，这是兴趣在于临床前建模。

已经有一些试验使用表观遗传靶向药物治疗乳腺癌，我认为他们已经建立的是使用这种方法作为晚期乳腺癌的单一疗法并不会成功。他们建议[通过]使用这些药物，你可以影响肿瘤的生物学变化，因此它为思考组合方法奠定了基础，你可以采取表观遗传疗法并将其与另一种感兴趣的药物配对。

TS：你能详细说明这种疗法在哪种情况下最有用吗?

ND：人们对我们是否应该使用某些化学疗法感兴趣，而乳腺癌的研究现在并不是特别有希望。有一些临床试验结合激素治疗进行了研究，去年秋天有一项非常大的试验被报道为阳性，在芳香化酶抑制剂抗性乳房的女性中观察组蛋白去乙酰化抑制剂和激素治疗癌症。最初的报告是，这是一个积极的试验，我们正等着看试验结果的发表 - 更正式地呈现 - 所以我们可以评估它的样子。

人们对乳腺癌和其他类型的实体瘤非常兴奋的另一个领域是这些药物可能对三阴性乳腺癌 - 缺乏雌激素受体，孕激素受体和HER2的乳腺癌的免疫治疗方法敏感。

TS：开发表观遗传治疗并将其带到诊所有哪些挑战?

ND：首先，当然，你需要一个非常强大的理由，我认为我们仍在为这些代理商开发它。第二，他们必须是可以在诊所提供的代理人。我们多年使用的两种表观遗传药物 - 地西他滨和氮杂胞苷- 并不是非常稳定的药物，因此开发更易于使用的新药剂更易于使用。。。[是]一个重要的领域。

第三点是我们的很多重点都放在组蛋白去乙酰化酶抑制剂和去甲基转移酶抑制剂上 - 如果你愿意，我认为这些是第一版药物。还有其他表观遗传目标，如赖氨酸特异性去甲基化酶，一些表观遗传基因本身已经发生突变，因此有很多工作正在开发全新的表观遗传修饰因子，可能会更有效，可能是它们本身，但更有可能在与其他代理商合并。

TS：您在2017年的“西雅图时报”合着了一篇专栏文章，标题为“我们患有乳腺癌的黑人妇女”，其中您描述了乳腺癌研究的一个主要缺点：黑人女性死亡的可能性几乎是其40倍从乳腺癌比白人妇女。在开发乳腺癌新疗法的过程中，该领域的研究人员应该记住什么?

ND：很有趣，昨天我参与了另一场演讲，我们谈到了你所描述的一些事情，如何确保我们在乳腺癌这样的领域收集的信息是每个人都可以获得的。我想我们要记住的是，首先，像乳腺癌这样的疾病是很多不同的疾病。。。。乳腺癌的生物学特征可能会因您的种族背景而有所不同，我们需要始终确保您正在查看所有这些不同的亚型，这些亚型正在研究可能会发展为乳房的大量个体癌症，无论男女。当我们将新的见解带到诊所时，我们需要确保它们得到广泛应用 - 它们对每个人都是相当实施的。

Nancy Davidson是Fred Hutchinson癌症研究中心临床研究部门的高级副总裁兼主任，过去三十年来一直在研究驱动乳腺癌的分子机制。近年来，她的实验室研究了疾病期间发生的表观遗传变化的作用，以及它们是否可以作为药物靶向。

改变表观遗传变化可能会有所帮助，特别是对少数乳腺癌患者而言，因为某些表观遗传修饰可能是其癌症对激素治疗的抵抗力的基础，例如，通过改变细胞产生的雌激素和孕激素受体。戴维森和其他人的临床前研究表明，使用表观遗传修饰因子，其中一些变化是可逆的。已经开展了几项临床试验来评估其临床益处，例如在早期乳腺癌中使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂，或使用表观遗传修饰剂的组合来治疗晚期乳腺癌。

周二(4月2日)，戴维森在佐治亚州亚特兰大市的美国癌症研究协会年会上主持了关于实体瘤表观遗传治疗的研讨会。在关于乳腺癌研究和临床护理中表观遗传治疗和种族差异的新前沿的研讨会之后，科学家与她进行了交谈。

科学家：什么使表观遗传疗法成为治疗乳腺癌的有效方法?

Nancy Davidson：对于表观遗传疗法最具吸引力的一点是，它的目标是[在癌症过程中可能发生可逆的变化]。与永久性的遗传变化不同，表观遗传变化可能是短暂的，因此我认为我们希望我们能够逆转它们以获得适当的抗癌作用。

在乳腺癌中，我们开始感兴趣，因为我们想知道表观遗传变化是否可能导致对激素治疗的抵抗，因此这是推动我们研究的主要原因。

TS：到目前为止在这个领域做了什么?你如何描述该领域目前的位置?

ND：特别是在乳腺癌中，有许多临床前数据表明表观遗传修饰因子可能与其他因素有关。很明显，我们不会将它们用作单一疗法。但我认为他们是否可以与其他类型的药物(细胞毒性药物或靶向药剂或免疫疗法)合作，这是兴趣在于临床前建模。

已经有一些试验使用表观遗传靶向药物治疗乳腺癌，我认为他们已经建立的是使用这种方法作为晚期乳腺癌的单一疗法并不会成功。他们建议[通过]使用这些药物，你可以影响肿瘤的生物学变化，因此它为思考组合方法奠定了基础，你可以采取表观遗传疗法并将其与另一种感兴趣的药物配对。

TS：你能详细说明这种疗法在哪种情况下最有用吗?

ND：人们对我们是否应该使用某些化学疗法感兴趣，而乳腺癌的研究现在并不是特别有希望。有一些临床试验结合激素治疗进行了研究，去年秋天有一项非常大的试验被报道为阳性，在芳香化酶抑制剂抗性乳房的女性中观察组蛋白去乙酰化抑制剂和激素治疗癌症。最初的报告是，这是一个积极的试验，我们正等着看试验结果的发表 - 更正式地呈现 - 所以我们可以评估它的样子。

人们对乳腺癌和其他类型的实体瘤非常兴奋的另一个领域是这些药物可能对三阴性乳腺癌 - 缺乏雌激素受体，孕激素受体和HER2的乳腺癌的免疫治疗方法敏感。

TS：开发表观遗传治疗并将其带到诊所有哪些挑战?

ND：首先，当然，你需要一个非常强大的理由，我认为我们仍在为这些代理商开发它。第二，他们必须是可以在诊所提供的代理人。我们多年使用的两种表观遗传药物 - 地西他滨和氮杂胞苷- 并不是非常稳定的药物，因此开发更易于使用的新药剂更易于使用。。。[是]一个重要的领域。

第三点是我们的很多重点都放在组蛋白去乙酰化酶抑制剂和去甲基转移酶抑制剂上 - 如果你愿意，我认为这些是第一版药物。还有其他表观遗传目标，如赖氨酸特异性去甲基化酶，一些表观遗传基因本身已经发生突变，因此有很多工作正在开发全新的表观遗传修饰因子，可能会更有效，可能是它们本身，但更有可能在与其他代理商合并。

TS：您在2017年的“西雅图时报”合着了一篇专栏文章，标题为“我们患有乳腺癌的黑人妇女”，其中您描述了乳腺癌研究的一个主要缺点：黑人女性死亡的可能性几乎是其40倍从乳腺癌比白人妇女。在开发乳腺癌新疗法的过程中，该领域的研究人员应该记住什么?

ND：很有趣，昨天我参与了另一场演讲，我们谈到了你所描述的一些事情，如何确保我们在乳腺癌这样的领域收集的信息是每个人都可以获得的。我想我们要记住的是，首先，像乳腺癌这样的疾病是很多不同的疾病。。。。乳腺癌的生物学特征可能会因您的种族背景而有所不同，我们需要始终确保您正在查看所有这些不同的亚型，这些亚型正在研究可能会发展为乳房的大量个体癌症，无论男女。当我们将新的见解带到诊所时，我们需要确保它们得到广泛应用 - 它们对每个人都是相当实施的。