鉴定抗癌免疫与肠道微生物组之间的因果关系

越来越多的证据表明，肠道微生物组在抗肿瘤免疫和免疫检查点抑制剂治疗的有效性中起着关键作用，但其潜在的机制尚不清楚。由40名研究人员组成的国际研究小组现在对这种关系进行了研究，并确定了肠道微生物组与免疫系统抗癌能力之间的因果关系。

在Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的研究人员的带领下，这些研究发现了11种细菌菌株的混合物，这些菌株激活了免疫系统并减缓了小鼠黑色素瘤的生长。小鼠模型中的研究表明，未折叠蛋白反应(UPR)细胞信号通路在抑制癌症生长的能力中起作用，而人类数据分析也发现对免疫检查点治疗有反应的黑素瘤患者的UPR降低。

“我们的研究建立了微生物组和抗肿瘤免疫之间的正式联系，并指出了普遍定期审议在这一过程中的作用，回答了该领域长期以来一直寻求的问题，”桑福德伯纳姆教授Ze'ev Ronai博士评论道。 Prebys的NCI指定的癌症中心，该团队在Nature Communications发表的论文的高级作者，“这些结果还确定了一系列可以开启抗肿瘤免疫力的细菌菌株和生物标记物，可用于对患有黑色素瘤的人进行分层治疗选择检查点抑制剂。“研究人员在一篇题为”肠道微生物群依赖性抗肿瘤免疫限制Rnf5- / -小鼠黑色素瘤生长的论文中报告他们的发现。“

作者解释说，免疫检查点抑制剂对不同类型癌症的有效性是可变的，虽然这种治疗方法可以提高患者的存活率，但很大一部分患者对这种治疗有抵抗力。“因此迫切需要对肿瘤反应选择性和免疫检查点成分控制的分子机制进行更详细的了解。”

有趣的是，研究表明，肠道微生物组的变化可以影响小鼠和人类的抗肿瘤免疫力，但这些观察的潜在机制尚不清楚。研究小组写道，“值得注意的是，有助于调控宿主微生物群和抗肿瘤免疫的宿主基因/途径的鉴定对于开发先进的治疗策略至关重要。”

Ronai实验室的工作重点是研究癌症如何应对压力并对治疗产生抗药性，他们的工作涉及一种基因工程小鼠，缺乏RING指蛋白5(RNF5)的基因，这是一种泛素连接酶，有助于去除不适当的折叠或受损的蛋白质。这些Rnf5- /-小鼠没有显示基因敲除效应的任何外在迹象“我们称它们为'无聊的老鼠'，因为它们没有显着的表型，”Ronai评论道。

RNF5还涉及控制T细胞引发和免疫检查点效率的机制，因此该团队研究了RNF5敲除免疫检查点控制与肿瘤生长之间是否存在联系。

初步结果表明，与正常野生型(WT)小鼠相比，黑素瘤肿瘤在Rnf5- /-小鼠中生长更慢并且发育成更小的肿瘤，并且敲除动物存活更长时间。进一步研究表明，免疫系统参与了Rnf5的抗肿瘤反应- /-小鼠，“与T，DC [树突细胞]，自然杀伤(NK)和巨噬细胞功能相关的关键免疫调节网络的显着差异。”所涉及的免疫成分的定位也表明了Toll样受体(TLR)的关键作用。来自RNF5缺陷型动物的IEC中的测试刺激DC和T细胞，同时在敲除动物的肠道中DC的活性增强。“......这些数据证实RNF5在控制肠道DC募集中发挥重要作用，并且与之前的报道一致，”DC的募集是T细胞活化和抗肿瘤免疫的基础，“Ronai及其同事写道。

研究小组还发现，降低UPR是免疫和肠上皮细胞的共同特征，足以促进免疫细胞的活化，研究表明Rnf5- /-小鼠的UPR改变足以诱导肠道微生物组和免疫系统的变化。响应。有趣的是，对人类黑色素瘤样本的分析发现，对免疫治疗有反应的患者的UPR降低，并指出UPR组分sXBP1，ATF4和BiP是反应性的潜在标志物。

值得注意的是，敲除动物中的黑素瘤抑制需要完整的免疫系统和肠道微生物组。在用抗生素治疗或用野生型同窝小鼠饲养的Rnf5- /-小鼠中，抗肿瘤免疫和肿瘤抑制被废除，这表明肠道微生物组的重要性。

进一步的微生物组和计算分析导致鉴定了11种细菌菌株，这些菌株富含RNF5缺陷型小鼠的肠道。将这些微生物菌株转移到缺乏肠道微生物组的正常无菌小鼠中诱导抗肿瘤免疫应答并减缓肿瘤生长。“......这些研究结果确定了选择性微生物群共生体在抗肿瘤免疫激活中的关键作用，导致肿瘤生长抑制，”研究小组指出。“

“我们的数据表明，改变的UPR信号传导与肠道微生物群的改变和抗肿瘤免疫的激活相吻合，”作者说。他们认为，这两种机制之间的合作和可能的串扰能够实现有效的肿瘤生长抑制，如在Rnf5- /-小鼠中观察到的那样。“因此，定义UPR，肠道微生物群和免疫检查点活动之间的串扰具有显着的潜力，有望推动新型治疗策略的发展，”他们总结道。

研究人员旨在确定哪些细菌代谢物对观察到的肿瘤生长抑制负责。然后可以测试这些代谢物是否可以直接增强肿瘤免疫力，或者能够开发可以由黑素瘤患者施用的益生元。“我们相信这项研究适用于另一个与抗肿瘤免疫和自身免疫之间的平衡有关的基本问题，”罗奈说。“因为缺乏RNF5的老鼠也容易发生肠道炎症 - 这是某些免疫检查点疗法的副作用 - 我们可以利用这个强大的模型研究如何在自身免疫和抗肿瘤免疫之间取得平衡，这可能有助于更多人受益从这些非凡的疗法。“