研究揭示了抗击抗生素耐药性的新策略

贝勒医学院的研究人员领导的一项研究提出了一项抗击抗生素耐药性的新战略。该报告发表在“分子细胞”杂志上，首次揭示了细菌如何进化出赋予抗生素抗性的突变，并且这一过程可以通过FDA批准的药物依达拉奉来抑制。

“抗生素耐药性是对公众健康最紧迫的威胁之一。由于DNA中出现了新的突变，使细菌能够克服抗生素的致命影响，细菌会产生耐药性，”相应的作者Susan M. Rosenberg博士说。 Ben F. Love癌症研究主席，分子与人类遗传学教授，生物化学与分子生物学以及贝勒分子病毒学和微生物学教授。

传统上，新的抗生素已经抵消了抗生素耐药性。然而，在这项研究中，研究人员希望发现然后抑制诱导抗生素抗性突变的分子机制。

“我们用低剂量的抗生素环丙沙星处理细菌大肠杆菌的实验室培养物，已知它们会诱发新的突变，赋予抗生素抗性，”第一作者John P. Pribis说，他是综合分子和生物医学科学研究生课程的学生在贝勒和罗森堡实验室工作。“在这个系统中，我们非常详细地研究了细菌进化出抗生素抗性后被激活的分子途径。”

Pribis，Rosenberg及其同事发现环丙沙星诱导DNA断裂，随后细菌释放出一系列被称为活性氧的有毒化合物。这些化合物激活了一般的应激反应，触发了容易出错的DNA修复，从而导致突变。

“我们惊讶地发现，活性氧的爆发仅发生在细菌群体的10%到25%之间，并且只有这些细胞遵循基因突变中的下一个分子步骤，”Pribis说。“这些突变中的一些可能会赋予抗生素抗性，但其他突变可能会对细菌产生致命的杀伤作用。虽然这些突变'赌徒'细胞会在其基因组上产生突变，但其余的细菌不会发生变异。”

研究人员对导致抗生素耐药性的分子途径的详细研究为减缓这一过程提供了新的机会，从而减少了细菌产生耐药性的机会。Pribis，Rosenberg及其同事寻找可能减缓这一过程的药物。“这些研究结果表明，暴露于低剂量抗生素的细菌发挥分子策略，为整个细菌群体带来生存优势，并且可能对感染中的某些细菌不利，”罗森伯格说。同时也是贝勒Dan L Duncan综合癌症中心癌症进化机制的领导者。“虽然赌博者中的一小部分人冒着产生突变的风险，其余的细菌保持稳定并且不遵循这条道路。结果，如果那些突变的人不能存活，那么仍有一部分原来的人口将会。“

“我们意识到有FDA批准的药物可以减少活性氧的产生，这是导致突变的关键步骤之一，”Pribis说。“我们发现用于治疗肌萎缩侧索硬化和中风的药物依达拉奉适用于我们所描述的抑制活性氧生成的分子机制。”

“事实上，当我们尝试它时，它减缓了细菌培养物中突变的发展，同时又没有丧失杀死细菌的能力。这种药物阻止了快速进化的'赌徒'细胞亚群的形成，”罗森伯格说。

研究人员计划在感染模型中研究这种药物是否能够减缓感染过程，无论是否使用抗生素治疗。