药物的目标是癌症转移

许多癌症在它们的起源地点相对无害，只有当它们转移到大脑，骨骼，肺部和肝脏等部位时才会变得特别危险。因此，除了阻止癌症在其原发部位的生长外，癌症研究的一个持续目标是控制癌症 - 阻止其穿过身体的能力。在美国癌症研究协会(AACR)2019年年会上发表的科罗拉多大学癌症中心研究报告提供了正在进行的研究中的另一个目标。

在大约十年的时间里，海德福特博士，CU癌症中心副主任以及David F.和Margaret Turley Grohne基础癌症研究主席的实验室已经证明了一种名为SIX1 / EYA的“转录复合物”可以赠送细胞，甚至附近的细胞，具有转移能力。现在，该实验室与CU Anschutz医学园区生物化学与分子遗传学副教授Rui Zhao博士以及美国国立卫生研究院合作，确定了一种抑制这种作用的化合物。该研究写道，当该小组将这种尚未命名的化合物用于小鼠乳腺癌模型时，他们发现它可以“显着抑制乳腺癌相关转移”。

“几年前，我们做了一个小分子屏幕，”福特说。“Rui [Zhou]建立了一个高通量的筛选，以识别会破坏SIX1 / EYA的化合物，Juan Marugan和他在国家化学基因组学中心的团队将屏幕小型化，然后使用他们的化合物库来执行大规模筛选从那以后，我们得到了许多化合物并且一直在努力改进它们。我们的先导化合物看起来很棒 - 我们还不太了解作用机制，但在初步实验中它会显着影响转移。“

像癌症中的许多机制一样，使SIX1 / EYA和转移的故事特别复杂的一个因素是它们远非唯一的参与者。首先，Six1基因本身参与了许多身体组织的早期发育，包括肌肉，听觉，肾脏和颅面结构。但是在早期发育之后，这个基因在大多数成人组织中变得安静 - 除非它在开发完成后意外地与EYA配对，这可能会重新启动Six1的行动。

由此产生的SIX1 / EYA配对是一种“转录复合物”，可以调节其他基因的读取和制造频率，有效地上调和下调基因表达。在癌症的背景下，福特实验室和其他地方的工作表明，SIX1 / EYA就像一个音量旋钮，放大通过称为TGFb的网络传输的信号。在该TGFb信号的接收端上的细胞经历相当显着的转化，称为上皮 - 间质转化或EMT。

上皮细胞不能穿过身体。它们必须保持固定在它们生长的组织上;如果他们变得不固定，他们就会死于称为失调的过程，或“没有家的状态”。但具有间充质特性的细胞可以摆脱失巢凋亡，因此可以更容易地穿过身体。因此，因果链是这样的：EYA与SIX1相互作用;SIX1 / EYA一起开启TGFb信号传导(以及促进迁移和侵袭的其他信号传导途径)，诱导细胞甚至附近的细胞进行EMT，使这些EMT细胞突然能够行进。结果是应该卡在原位的癌细胞变得能够转移。

福特的药物在第一步停止了这种连锁反应，使SIX1 / EYA沉默。

“我们认为我们的药物在肿瘤中的作用是它可能以某种方式逆转EMT，使这些细胞无法转移，”福特说。“事实上，我们在这项研究中没有足够的药物，因此我们不得不在仅仅三周后停止在我们的动物模型中使用它，但是我们测量了转移到9周并且几乎没有，这意味着有一些一种我们无法预测的持久效应。“

因为SIX1在大多数成人组织中没有作用，抑制其作用应该具有很少的副作用。

“我们与来自科罗拉多州立大学的丹·古斯塔夫森合作进行了毒性试验，其剂量几乎是我们研究中使用量的两倍，但我们无法测量，”福特说，并指出缺乏毒性意味着除了将该化合物作为针对癌症转移的单一药剂疗法进行探索之外，可以将SIX1 / EYA抑制与其他疗法组合，而不增加毒性。

除了包括美国国立卫生研究院和国家癌症研究所在内的组织提供的资助外，福特实验室最近还获得了SPARK科罗拉多州的资助，这项计划旨在加速将有前途的基础科学转化为临床应用。福特希望使用拨款，“雇用化学家来使药物更易溶解，更稳定，更有效。”

福特说，从理智上讲，她和赵医生想更多地了解这种药物是如何起作用的，例如知道该化合物是否与SIX1或EYA结合以抑制复合物的作用。但她说，“如果它有效，人们通常不关心它是如何工作的 - 我们可能不需要知道行动的机制，以便继续前进。我们从最初的测试中知道的是，我们的药物大大抑制了转移，所以我们希望它可以帮助人们不会发生新的转移。“