生物过程之间新发现的联系揭示了控制炎症的新方法

位于西班牙巴塞罗那的巴塞罗那科学技术研究所(BIST)的基因组调控中心(CRG)的科学家发现了细胞如何产生与炎症有关的关键分子的生物学细节，指向一条新的大道用于开发抗炎药物。该研究结果于本月发表在“发育细胞”杂志上。

该团队的研究由ICREA研究教授Vivek Malhotra和CRG细胞内分室组负责人领导，重点研究IL-1β，这是一种由免疫细胞释放的蛋白质，可响应细菌感染或组织损伤等“危险”信号，引发炎症，有助于抵抗感染和帮助愈合。

过量产生IL-1β会导致不必要的炎症，这种炎症与多种疾病有关，包括自身免疫，神经退行性疾病和心血管疾病。因此，确保在正确的时间和地点生产IL-1β对健康至关重要。

尽管它在炎症中具有重要作用，但仍然存在很多关于IL-1β的产生量以及它如何从免疫细胞中释放的谜团。例如，IL-1β缺乏在从细胞中输出的许多其他蛋白质上发现的通常的分子“同一性标签”，其引导它们通过通常的加工途径。

最近的报道表明IL-1β的产生可能依赖于被称为未折叠蛋白反应(UPR)的东西 - 一种“失败安全”，可以防止异常蛋白质在细胞内积聚时处于应激状态，如营养水平低。但越来越多的证据表明UPR在正常条件下产生蛋白质的作用。

为了寻找UPR和IL-1β产生之间的联系，该研究的第一作者Malhotra和Marioara Chiritoiu从简单的粘液霉菌和酵母中获取了线索，这些霉菌和酵母在受到压力时使用相似的途径分泌蛋白质。该过程中的关键参与者之一被称为GrpA，其与人和小鼠中称为GRASP55的蛋白非常相似。

使用基因工程技术，CRG团队创建了缺乏GRASP55基因的小鼠，并密切关注他们的免疫细胞。他们直接注意到IL-1β在细胞内积聚(聚集体)而不是被释放，这意味着它不再能够引发炎症。这些聚集体是坏消息，因为它们意味着IL-1β和产生它的免疫细胞都不能正确响应炎症诱因。

研究人员还发现，另一种在压力下激活UPR的蛋白质(称为IRE1α)在这些细胞中不再正常工作。发现UPR，GRASP55和IL-1β之间的这种关键联系表明，干扰这些途径可能是控制这种炎症分子的产生和释放的潜在方法。

阻断UPR的药物目前正在开发用于治疗涉及异常蛋白质的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症，帕金森氏症和亨廷顿氏症，所以看看这种方法是否也可用于寻找新的抗炎疗法将会很有趣。

“这些发现对于了解如何使用标准途径分泌的IL-1β等蛋白质从细胞中释放出来非常重要，”Malhotra说。

“了解GRASP55和UPR是否可以防止其他分泌的分子在细胞内聚集并在控制注定要输出的蛋白质数量方面发挥更广泛的作用，这将是非常有趣的，”Chiritoiu总结道。