科学家们开发了一种监测细胞决策的方法

任何给定器官的健康功能或疾病加速功能障碍源于构成该器官的个体细胞的行为或不良行为。最近的技术进步使科学家们能够一次一个地分析细胞的作用，但这些技术只能产生细胞活动的静态快照。捕获一个单个细胞的行为是一个预示其未来​​的过程而不是一个及时冻结的过程，这一点迄今为止科学家们已经无法实现。

现在，哈佛医学院的研究人员第一次与瑞典卡罗林斯卡医学院的同事合作，成功地超越了这种细胞冻结框架，并设法将细胞决策作为一个动态过程，细胞决定了什么。去做和去哪里。

该方法于8月8日在“自然”杂志中描述，是一种数学模型，可以估算RNA速度 - RNA随时间变化的速率 - 作为细胞命运在数小时的时间尺度上的预测因子。

捕获细胞意图的能力可以帮助科学家更好地分析复杂组织和器官中的细胞功能和功能障碍 - 由各种细胞类型组成。此外，它还可以帮助监测器官的发育情况以及它们如何对细胞水平的给定药物或治疗产生反应 - 这一见解有助于评估治疗的疗效。

细胞的厨房

对于他们的预测模型，科学家捕获了mRNA的变化，这是一种信使分子，它解释了嵌入DNA中的遗传密码，并将这些指令转化为细胞，从本质上讲，他们可以根据多少蛋白质来制定命令。

“估计RNA速度 - 或RNA随时间变化的速度 - 类似于观察餐馆厨房中的厨师，因为他们排列成分以确定他们接下来会提供什么样的菜肴，”Peter Kharchenko说道，该研究的高级作者和哈佛医学院生物医学信息学助理教授。

科学家测量了在标准单细胞分析过程中已经被捕获的痕量分子标记 - 但经常被认为是“噪音”。

科学家们说，这些分子标记为细胞的意图和过去的足迹提供了线索。这些标记出现在RNA生命周期的各个部分 - 一个细胞将遗传指令转化为功能蛋白质的过程。该过程分五个步骤进行：

转录，其中细胞读取其部分DNA以产生新生形式的前体信使RNA或前mRNA。

剪接和其他处理，在此过程中，新生的前mRNA被编辑成成熟的mRNA分子 - 指导功能蛋白质制作的书面行进顺序。

核输出，在此过程中，用成熟mRNA编写的遗传行进命令从细胞核(保存遗传密码的穹窿)中输出，并进入细胞质进行处理。

翻译过程中，成熟mRNA释放书面顺序并将其转化为功能蛋白。

降解，在此过程中，已经完成其工作的mRNA被切碎并通过回收进行标记以进行破坏。

在这个循环过程中，细胞含有不同阶段的mRNA混合物 - 新制造的，新生的前mRNA，成熟的mRNA和片段化的切碎的mRNA，在其被回收的途中。

该团队假设，每个阶段都有不同的分子痕迹，可以提供关于细胞未来方向和最终命运的线索。

“我们推断，通过区分生命周期不同阶段的mRNA分子，我们将捕获单个细胞的过去，现在和未来状态，”Kharchenko说。

奔跑留在原地

为了保持活力，细胞永远不会停止移动。在任何特定时刻，细胞都会上下移动数百或数千个基因，这个过程的特征是不同水平的mRNA表达。

即使当细胞不试图改变其过程或身份时，它也处于平衡状态，其标志是新生mRNA的稳定产生和成熟mRNA的降解。这种平衡作用确保细胞保持恒定量的全功能mRNA分子以维持其现状。然而，任何方向的转变 - 过多的新生mRNA被剔除或细胞行为的变化太小，这是细胞正在转变的迹象。

通过测量不同表达阶段mRNA的比例，科学家们能够预测细胞的轨迹和最终状态 - 它试图变成什么类型​​的细胞。

例如，大脑由几种类型的神经细胞组成，这些神经细胞来自共同的祖细胞。但最终，传递神经信号的成体神经元与胶质细胞具有非常不同的能力和功能，胶质细胞是支持和滋养神经元的支持细胞。

“在这种细胞分化过程中，数百个基因被打开或关闭，这取决于祖细胞试图变成什么类型​​的成体细胞，”Kharchenko说。

通过分析祖先细胞在这个“成年”期间产生的不同mRNA标记物的数量，科学家们可以找出细胞在哪里，它将成为什么样的细胞类型。

为了验证模型的准确性，研究人员通过测量几个数据集中的细胞标记来测试其预测强度，这些数据集包含成熟和分化过程中小鼠和人体组织细胞的信息。分析单个细胞的RNA谱，例如来自人类前脑的神经元祖细胞或神经内分泌小鼠细胞的前体，该团队证实，预测的细胞未来状态准确地捕获了他们正在尝试的东西。

在另一组实验中，科学家测量了该模型在除开发之外的细胞过程中的预测准确性。该模型准确地预测了响应光激活的小鼠神经元的最终状态。

在另一个更复杂的例子中，研究小组测量了RNA速度，作为从小鼠海马获得的一组分化细胞中细胞命运的预测因子，小鼠海马中的一个区域具有长期和短期记忆等功能。和空间定位。研究人员使用分子标记分析超过18,000个单个细胞中的RNA速度，以确定方向并预测脑干细胞或中间祖细胞的最终命运。同样，分析证实，细胞的预测未来与其最终命运准确对齐。

科学家们发现，引人注目的是，RNA速度模式显示，在关键决策十字路口周围发现的许多看似相似的细胞已经在明显不同的方向上移动，预示着不同的细胞命运。

该团队表示，这种方法最终可以帮助科学家们收集有关一系列发育障碍的宝贵见解。

“RNA速度详细显示了神经元和其他细胞在大脑发育和成熟时如何获得其特定功能，”该研究的共同资深作者，卡罗林斯卡医学院分子系统生物学教授Sten Linnarsson说。“我们特别感到兴奋的是，这种新方法有望帮助揭示大脑通常如何发展，同时也为人类大脑发育障碍(例如精神分裂症和自闭症)的问题提供线索。”