益生菌在肠道中进化并不总是为了好

益生菌是许多人现在作为膳食补充剂来帮助改善肠道健康的活细菌，但是小鼠模型的新研究表明这些生物也可以在胃肠系统中进化。由华盛顿大学医学院领导的研究小组报告的这些研究发现，在某些情况下，益生菌可以适应其环境的选择压力，使其变得无效，甚至可能对健康有害。

科学家们研究的菌株的大肠杆菌 被称为大肠杆菌 Nissle的(ECN)1917，其在欧洲销售作为止泻益生菌。小鼠的测试证明了这些细菌在短短几周内如何在动物的肠道内进化。在某些情况下 - 取决于小鼠饮食和动物现有肠道微生物群落的组成 - 益生菌EcN菌株甚至获得了破坏肠道保护层的能力。这层的破坏与肠易激综合征有关。

“如果我们要将生物用作药物，我们需要认识到它们会适应，这意味着你放入体内的东西不一定会在几个小时之后出现，”评论资深作者Gautam Dantas博士，病理学和免疫学，分子微生物学和生物医学工程教授。“那里没有对进化免疫的微生物。这不是开发益生菌疗法的理由，但这是确保我们了解它们如何变化以及在何种条件下变化的理由。“

研究人员在一篇题为“ 哺乳动物肠道中候选益生菌大肠杆菌 Nissle的适应性策略 ”的论文中报告了他们在Cell Host&Microbe中的发现。

健康的肠道微生物组包含多种细菌和其他微生物群落，有助于消化食物，但也可以提供维生素，调节炎症，并阻止病原微生物进入。膳食补充剂和一些食品中的益生菌在市场上销售，以帮助支持强大的微生物组和相关的益处。

作者写道，通过基因工程改造微生物也证明可以扩大益生菌的范围。临床前工作表明，这种改良细菌可以帮助治疗感染性和代谢性疾病。益生菌正在开发用于治疗婴儿的炎症性肠病，苯丙酮尿症(PKU)，神经损伤和坏死性小肠结肠炎等疾病。

这样的机会意味着工程化的益生菌代表原位药物合成和递送的“令人兴奋的平台”，但“只要它们在目标位置保持适当的丰度和活性，”该团队指出。与“非生物”的常规药物不同，益生菌，无论是野生型还是工程化的，在肠道系统中复制，因此进行自然选择，这可能对其预期的治疗效果和安全性有不利影响。情况进一步复杂化，因为益生菌定植肠道的能力及其有效性在服用它们的个体之间也会有所不同，并且这种变化至少部分取决于它们的微生物组多样性和饮食。正如作者所评论的那样，“益生菌已在人类中广泛使用了几十年，

为了更详细地了解在体内作用于益生菌的选择压力，该团队研究了益生菌大肠杆菌 Nissle 1917 获得的适应性，在不同的饮食条件和不同的微生物组复杂性下口服给予小鼠模型。一些小鼠无菌(因此没有预先存在的微生物群)，其他小鼠的胃肠道细菌种类有限，这是一个不健康的肠道的特征，第三组有正常的肠道微生物组，第四组抗生素治疗后小鼠的微生物组正常。

给动物喂食NcE的益生菌，然后改变它们的饮食，使它们喂食正常的高纤维小鼠食物，或典型的西式饮食或西方的高脂肪，高糖饮食。饮食加纤维。五周后，分析从小鼠胃肠道取出的细菌。结果表明，NcE生物在肠道中进化，但它们的适应性取决于背景微生物群和动物的饮食。值得注意的是，一些细菌积累了基因突变，改变了它们代谢不同碳水化合物的方式，以及影响的突变

应激反应途径，以及胃肠道中产生粘蛋白的上皮细胞的粘附。作者写道，细菌的进化因此被指导为“获得竞争健康”。

当EcN用已经高度多样化的微生物组定殖动物的肠道系统时，很少有遗传变化。相比之下，低微生物组多样性与利用现有碳源的适应性有关“......在低微生物组多样性的背景下，对EcN的最大选择压力是碳源限制，”作者评论道。

他们对应激反应途径突变的观察结果也表明，低肠道多样性(已知对宿主具有病理性)“也可能使现有细菌受到压力，这可能加剧基因组不稳定性。”有趣的是，一些细菌管理几周前接受过链霉素抗生素治疗的老鼠仍然开发出抗生素抗性基因。“这些结果可能表明小鼠肠道中存在残留的链霉素......”作者说。

在最后一组实验中，研究人员生成了一种工程化的EcN菌株，作为解决PKU的潜在治疗方法，PKU是一种个体无法代谢氨基酸苯丙氨酸(Phe)的疾病。他们将酶苯丙氨酸氨裂解酶2(PAL2)的基因插入NcE生物体中，然后将工程菌提供给PKU的小鼠模型。在24小时内，一些小鼠的苯丙氨酸水平下降了一半。血清Phe水平的降低，取决于菌株设计和高苯丙氨酸血症的程度，表明个性化工程益生菌治疗的机会，“该团队表示。令人鼓舞的是，工程化的EcN菌株在一周内具有遗传稳定性，“从而验证了EcN作为工程底盘的实用性。”

作者认为，他们的研究既代表了开发和调节“活体疗法”的一般框架，也是迈向证明益生菌安全性目标的第一步。他们还提倡未来的研究应该包括“在治疗前对益生菌功效和与个性化微生物组特征相关的不良反应的系统评估”。