研究揭示了酶如何检测紫外线损伤

对DNA的损害是对细胞生命的持续威胁，因此它被称为RNA聚合酶的酶家族不断监测和检测，导致随后的修复以维持基因组的完整性。在本周发表在PNAS期刊上的一篇论文中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员与西班牙和芬兰的同事首次描述了一种类型的RNA聚合酶因紫外线照射引起的DNA损伤如何停滞(紫外线)光。

被称为胸腺嘧啶二聚体的DNA损伤是构成DNA结构的碱基对的损伤位点。DNA损伤是由暴露于紫外线(如阳光)引起的，这会导致相邻的胸腺嘧啶碱基对键合，破坏DNA链。未经治疗，这些病变最终可能导致癌变，如黑色素瘤。

RNA聚合酶I(Pol I)是一种酶，在生长细胞中占总转录活性的60%。它是细胞生长控制的关键决定因素，也负责识别病毒并激活rDNA区域的修复，rDNA区域是编码核糖体RNA的DNA序列。

“它是生长细胞中最活跃的RNA聚合酶，因此它识别病变的能力对细胞是否能够在紫外线引起的遗传损伤中存活具有重要影响，”共同通讯作者王东博士说，他是副教授。 Skaggs药学和药物科学学院和加州大学圣地亚哥分校的细胞和分子医学系。“然而，人们对这种酶如何实际处理紫外线诱导的病变知之甚少。”

在这项新研究中，Wang的实验室与马德里西班牙国家研究委员会的分子生物学家Carlos Fenandez-Tornero博士及其同事合作，将体外酶活性研究与电子低温显微镜相结合，以表征失速的机制。 Pol I因为它接近病变开始募集负责DNA修复的蛋白质。他们发现Pol I能够通过与受损基底和DNA骨架的特异性相互作用来感知DNA损伤，在病变到达RNA Pol I的活性位点之前停止。

此外，该研究还确定了超过5,000种构成Pol I的关键氨基酸，这对检测由紫外线损伤形成的DNA损伤至关重要。有趣的是，这种Pol I特异性残基不存在于其他形式的RNA聚合酶中。突变研究表明，该残基对于控制DNA损伤处的聚合酶失速分布是重要的。

由于RNA Pol I是细胞生长控制的关键决定因素，因此它也是一种有吸引力的癌症治疗靶点，Wang表示，该研究结果可为开发针对RNA Pol I转录机制的新型抗癌药物开辟一条新途径。