了解基因相互作用是个性化医疗的关键

当人类基因组计划于2003年完成时，它打开了通向全新健康理念的大门 - 个性化医疗，其中疾病风险和适当的治疗将从一个人的基因构成中收集。随着越来越多的人对其基因组进行测序，与疾病相关的基因将开始进入视野 - 尽管在许多方面都是如此，事情也变得更加复杂。

十六年后，成千上万的人对其基因组进行了测序，但仍然是从基因组信息中推断未来健康状况的主要挑战。部分原因可能是基因相互作用以不完全清楚的方式修改特质遗传，唐纳利中心的研究人员以受邀的角度为主要的生物医学期刊Cell撰写。

“所有的基因组测序数据都突出了人类遗传学界的遗传复杂性，”大学教授，T of Donnelly细胞与生物分子研究中心主任，高级合着者布兰达安德鲁斯说，他的实验室研究之间的相互作用。基因。“单个基因导致单一疾病的简单想法更可能是一个例外，而不是一个规则，”她说。

Andrews和Charles Boone也是高级合着者，他们是U of T的Donnelly中心和分子遗传学系的教授，以及加拿大高级研究院遗传网络项目的高级研究员，Boone co -directs。

扫描患者群体基因组并将其与健康对照进行比较的全基因组关联研究(GWAS)已经发现了数千种在疾病中更为普遍的突变或遗传变异。大多数变种存在于影响世界人口大片的常见疾病中，但它们的影响可能很小而且很难看到。例如，不存在用于心脏病或精神分裂症的单一基因，可能存在分散在整个基因组中的微妙遗传变化的许多组合，其调节或降低人对这些疾病的易感性。

人口中巨大的遗传多样性进一步影响了特质遗传，而饮食和养育等环境影响使问题进一步复杂化。

在某些情况下，单个基因变体可能非常有效并导致疾病，如囊性纤维化，血友病和其他遗传性疾病中所见。但即使是两个患有相同疾病变种的人也可能会经历一种截然不同的疾病严重程度，目前无法从他们的基因组中收集到这些疾病。更令人惊讶的是，测序研究已经确定了携带有害突变但仍保持完全健康的人，可能受其基因组中其他尚未知的基因变异的保护。

“如果一个特定的突变一直导致疾病X，这将是一个更简单的问题，但通常情况并非如此，”Boone实验室的高级研究员兼该论文的作者之一Michael Costanzo说。Costanzo说：“了解变异组合的效果确实很困难。我们怀疑这些突变真正影响了个体基因组中疾病的结果。”“基因如何相互作用是重要的，鉴于我们目前对基因 - 基因相互作用的理解，它不是一个通过阅读单个基因组序列很容易解决的问题。”

这是一个数字游戏，因为大多数基因组分析方法缺乏统计能力，无法自信地发现疾病背后的多个基因。波士顿Broad研究所的研究人员经常引用一项计算，即要确定一对疾病的基因，大约有50万患者必须对其基因组进行测序，另外还有50万个健康的人作为控制。“如果大多数遗传性疾病涉及基因组合，收集足够的患者数据以发现这些相互作用是一个巨大的挑战，”Costanzo说。

遗传互动 - 它们是什么以及如何识别它们？

“遗传相互作用的概念很简单，但生理反应可能是深刻的，”作者写道。如果他们的缺陷的综合结果比他们的个体结果更大或更小，则据说两个基因相互作用。例如，携带基因A或基因B中的突变的人可以是健康的，但如果A和B都不起作用，则发生疾病。

对简单模式生物 - 最着名的酵母 - 的研究已经绘制了全基因组遗传相互作用，揭示了数千个基因如何组织成网络中的功能组。由此，出现了基本原理，允许研究人员根据其在网络中的位置来预测基因的功能及其对细胞健康的相对重要性。研究还揭示了所谓“修饰基因”的特性，它可以抑制破坏性突变的影响以及遗传背景如何影响性状遗传。

这些类型的研究依赖于研究人员以精确组合关闭基因以找到共同作用的基因的能力。然而，对于人类基因而言，这种工具直到最近才出现。

由于基因编辑工具CRISPR可以轻松地以任意组合关闭人类基因，现在这一切都发生了变化。虽然目前还没有全基因组图谱，但早期工作表明模型生物中发现的相同原理也适用于人类基因。这已经有助于揭示研究较少的人类基因的功能以及它们与疾病的关系。通过新的计算方法，可以将来自模型生物的发现与传入的人类数据相结合，从而实现从基因组信息中获得更有意义的健康见解的一瞥。

遗传相互作用和癌症治疗

从正常的检查和平衡中解放出来，癌细胞储存其基因组中的突变，这使得它们以可用于治疗的方式与健康细胞区分开来。了解基因如何在癌症中相互作用，有望开发出能够杀死病细胞并使健康细胞不受伤害的选择性药物。

“癌症是一种遗传性疾病，最终癌细胞的遗传连接是其基因组发生突变的产物，我们希望了解这一点，”该论文的共同作者，分子遗传学教授Jason Moffat说。唐纳利中心的实验室使用CRISPR来绘制癌细胞中的遗传相互作用。“通过CRISPR，我们可以开始系统地绘制基因如何在癌细胞系中以与遗传学家如何在酵母中定位遗传相互作用相似的方式进行相互作用，”他说。

这项工作有可能揭示不同形式疾病的不同药物目标。目标是找到一种与仅在某种癌症中发现的突变协同作用的药物。然后，该药物可以更准确地杀死病态细胞，并且副作用比化学疗法或放疗更少。

遗传相互作用的知识也将有助于阐明为什么如此多的批准的抗癌药物仅适用于某些患者，而不适用于其他患者。

“我们不能再孤立地考虑基因了，”布恩说。“我们必须开始研究多种基因的变异作为遗传疾病的主要组成部分，因为这些组合对于不同的人来说会有所不同，这些特定的组合可能不仅会严重影响疾病的易感性，而且可能会决定新的个性化治疗方法。 “。