减少炎症的新机制可以抑制对慢性感染可能威胁生命的免疫反应

UT西南大学的研究人员发现了两种蛋白质作为守门人，可以抑制对慢性感染可能威胁生命的免疫反应。

蛋白质 - 转录因子SIX1和SIX2 - 激活胎儿发育所需的细胞通路，然后转向新的角色，在成人免疫系统细胞中它们抑制这些通路。该研究结果发表在“自然”杂志上。

“这项工作提供了对限制与不受控制的炎症相关的组织损伤所需的分子成分的洞察，例如脓毒性休克，并揭示癌细胞在肿瘤发生过程中如何抑制先天免疫系统，”微生物学教授Neal Alto博士说。在UT西南大学和相应的研究作者。

转录因子是与DNA的特定区域结合以使基因开启(激活它们)或关闭(抑制它们)的蛋白质。“令人惊讶的发现之一是，对于组织和器官发育必不可少的转录激活因子已被重新用作免疫系统中的转录抑制因子。虽然转录因子可在生命的各个阶段以不同方式使用，但转换为胎儿中的转录激活因子对成人免疫细胞中的抑制因子很少发生，“Alto博士说，他持有Lorraine Sulkin Schein赋予微生物发病机制杰出教授的权利。Alto博士也是UT西南总统学者和Rita C.以及William P. Clements，Jr。医学研究学者。

他补充说，这项工作为控制炎症提供了一条新途径，这对于开发新药非常重要。它也可以解释癌细胞如何发展化疗耐药性。

研究人员发现，这两种蛋白质在与炎症相关的基因结合时表现出抑制活性。具体而言，SIX1和SIX2似乎会抑制身体的免疫反应，以防止与可能威胁生命的细胞因风暴相关的损害，这种情况可能发生在慢性炎症状态。“当人体的免疫细胞和活化剂(细胞因子)对流感等健康威胁过度反应时，就会发生细胞因子风暴，”他解释道。

对转基因小鼠进行的一项实验发现，成年后SIX1的表达在暴露于可引起细胞因子风暴的革兰氏阴性细菌释放的毒素后，几乎完全恢复。两种SIX蛋白似乎抑制了所谓的非经典NF-κB途径的反应，这种信号级联反应有助于淋巴器官的发育，免疫系统产生抗体的B细胞的成熟，以及骨细胞。在成年期，身体的免疫防御也涉及相同的途径。

Alto博士说，这些最初关注细菌和病毒的研究也揭示了癌细胞对药物治疗的抵抗机制。

在一系列实验中，研究小组发现，来自治疗耐药的非小细胞肺癌患者的癌细胞表达高水平的SIX1和SIX2蛋白。科学家使用CRISPR-Cas9基因编辑技术去除产生这两种蛋白质的基因，使癌细胞对一种名为SMAC模拟物的有前途的药物类型显着更敏感。

“总之，我们已经证实，SIX家族转录因子可以作为免疫守门人，调节炎症基因的活性以响应非经典的NF-κB通路激活，”他说。“这些研究结果表明，这种途径的破坏可能对包括癌症在内的人类疾病的发病机制产生重要影响。”