当神经元变形时抗抑郁药可能无法发挥作用

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是最常用的治疗重度抑郁症(MDD)的药物，但科学家们仍然不明白为什么这种治疗方法在近30%的MDD患者中无效。

现在，Salk研究所的研究人员发现了SSRI抗性患者神经元生长模式的差异。这项研究于2019年3月22日发表在“分子精神病学”(Molecular Psychiatry)上，对抑郁症以及其他精神疾病如双相情感障碍和精神分裂症也有影响，这些疾病可能还涉及大脑中5-羟色胺系统的异常。

“随着每项新研究，我们越来越接近对神经精神疾病(包括严重抑郁症)的复杂神经回路的更全面了解，”该研究的资深作者，该研究所所长，以及Vi和John Adler主席的Salk教授Rusty Gage说。研究与年龄相关的神经退行性疾病。“本文与我们最近发表的另一篇文章不仅提供了对这种常见治疗的见解，而且还表明其他药物，如5-羟色胺能拮抗剂，可能是某些患者的其他选择。”

抑郁症的原因尚不清楚，但科学家认为这种疾病部分与大脑中的5-羟色胺能环路有关。这主要是因为在神经元连接处增加神经递质5-羟色胺水平的SSRIs有助于缓解许多被诊断患有抑郁症的人的症状。然而，为什么有些人对SSRIs做出反应的机制，而有些人却没有，这仍然是一个谜。解开SSRI抗性的难题一直是一个挑战，因为它需要研究使用神经递质5-羟色胺的300,000个神经元在1000亿个总神经元的脑内进行通信。科学家最近克服这一障碍的一种方法是在实验室中产生这些5-羟色胺能神经元。

该团队之前发表在“分子精神病学”上的论文表明，SSRI无反应者的血清素受体增加，这使得神经元对5-羟色胺的反应过度活跃。本文想要从不同的角度审视SSRI无应答者。

“与使用源自MDD患者的5-羟色胺能神经元的应答者相比，我们想知道血清素生物化学，基因表达和电路是否在SSRI无应答者中发生了改变，”Salk科学家和新论文的第一作者Krishna Vadodaria说。“使用来自实际MDD患者的神经元提供了SSRI反应者如何与无反应者进行比较的新颖表现。”

通过对800名MDD患者的大规模临床研究，研究人员选择了最极端的SSRI反应病例 - 服用SSRIs时病情明显改善的患者和没有效果的患者。研究小组从这些患者身上采集了皮肤样本，并将细胞重新编程为诱导多能干细胞(iPSCs)，以创建他们可以研究的5-羟色胺能神经元。

科学家研究了患者5-羟色胺能神经元中的5-羟色胺靶点，包括产生5-羟色胺的酶，转运它的蛋白质和分解它的酶，但发现组间生物化学相互作用没有差异。相反，研究人员观察到神经元如何根据其形状做出反应的差异。

来自SSRI无应答者的神经元具有比应答者更长的神经元预测。基因分析显示SSRI非反应者也具有低水平的关键基因(原钙粘蛋白PCDHA6和PCDHA8)参与形成神经元回路。当这些基因在5-羟色胺能神经元中变得无功能时(模仿先前观察到的低基因水平)，神经元在SSRI非反应者中产生相同的异常长的预测。这些异常特征可能导致大脑某些区域的神经通讯过多，而其他部分则不够，改变5-羟色胺能电路内的通讯，并解释为什么SSRIs不能始终用于治疗MDD。

“这些结果有助于研究，理解和解决抑郁症的新方法，”盖奇说。下一步是检查protocadherin基因，以更好地了解SSRI无应答者的遗传学。