单突变保护结核菌免受抗生素免疫攻击

患有耐药性结核病(TB)的人面临着令人生畏的困难。与患有药物敏感性结核病的人不同，只有大约三分之二的人能够幸免于疾病，其中90%以上存活。

原因耐药结核病是如此致命的部分原因是首选的一些抗生素不杀结核病菌，迫使医生治疗感染用二线药物，往往更毒性大，效益低。

但结核菌也可能破坏身体自我保护的能力。华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现，使结核菌能够抵抗一线药物的相同突变也会在小鼠体内引发不同的，可能更弱的免疫反应。

“随着细菌变得具有抗药性，它们会在生理上发生变化并诱使免疫系统表现出不同的行为，”分子微生物学副教授，该研究的资深作者Shabaana A. Khader博士说。“如果我们要有效对抗结核菌，我们就必须了解抗药性细菌对免疫系统的作用，以获得保护。”

研究结果于9月17日在Nature Microbiology上发表。

多年来一直有迹象表明抗药性细菌可能与药物敏感菌株的作用不同。轶事报告表明，耐药性结核菌会对肺部造成更大的伤害，并在身体中更广泛地传播。

Khader与研究生和第一作者Nicole Howard及其同事合作，分析了感染结核分枝杆菌(引起结核病的细菌)的小鼠的免疫反应。他们比较了对所有第一和第二线抗生素耐药的菌株和对药物敏感的TB菌株。

小鼠的免疫系统通过释放一种强大的免疫分子IL-1β来对抗敏感细菌，并提高其免疫细胞燃烧糖的能力。这两种行为对于对结核菌的有效免疫攻击至关重要。

但是当感染了耐药菌株时，老鼠就没能拔出大枪。他们的免疫细胞没有燃烧更多的糖，并且他们未能产生大量的IL-1β。相反，他们释放了一种不同的免疫分子IFNβ，这种分子与对TB的微弱且有时是有害的免疫反应有关。

“人们一直认为抗药性的发展只意味着细菌对抗生素的反应有所改变，”卡德说。“但这表明整个免疫环境正在以我们尚未完全了解的方式发生变化。”

为了找出抗药性细菌引发不同免疫反应的原因，研究人员扫描了几种耐药菌株的全基因组。他们发现遗传密码中一个字母的变化使细菌能够抵抗重要的一线抗生素利福平，并且还改变了免疫反应。

治疗结核病是一个漫长而漫长的过程。细菌生长缓慢并被包裹在保护壳中，因此需要在六个月内反复使用四种抗生素来消灭它们。提升免疫反应就像派遣新兵进行持久战 - 它可以迅速而果断地结束战斗。临床试验已经开始，以确定免疫增强药物与抗生素联合是否可以改善结核病患者的预后。但由于使用耐药细菌的固有危险，几乎所有关于加强免疫反应的研究都是使用药物敏感菌株进行的。

“如果你要做针对宿主的治疗，我们需要知道目标的免疫途径，”卡德说。“对于药物敏感和耐药结核病，这些途径可能会有所不同。”

Howard和Khader的研究结果表明，最需要更好治疗方法的人 - 那些感染了耐药菌株的人 - 可能无法从基于药物敏感细菌设计的免疫增强剂中获益。

“我们对抗药性和敏感性结核病之间的差异知之甚少，无法确信我们设计的治疗方法和疫苗能够发挥作用，”卡德尔说。“我们将不得不做那些研究。”