揭示病毒支架构建背后的规则

包括西北工程学院在内的一组研究人员已经扩大了对病毒壳自组装方式的理解，这是开发利用病毒作为载体在全身提供靶向药物和治疗剂的技术的重要一步。

通过进行多次氨基酸取代，研究人员发现了上位性的实例，这种现象中两种变化产生的行为不同于每种变化单独产生的行为。

“我们发现两个单独的氨基酸变化导致病毒壳破裂或变得非常不稳定，但两者同时变化产生的稳定结构比以往任何时候都更好，”化学和生物学副教授Danielle Tullman-Ercek说。麦考密克工程学院的工程学。

题为“自组装粒子中共同进化的实验评估”的论文发表在3月19日的生物化学印刷期刊上。Tullman-Ercek与加州大学伯克利分校化学教授合作者Matthew Francis一起担任该论文的共同作者。

这项工作建立在过去的研究基础上，其中Tullman-Ercek和合作者开发了一种新技术，称为SyMAPS(系统突变和组装粒子选择)，以测试被称为MS2噬菌体的细菌病毒所使用的蛋白质的变异。通过沿着MS2蛋白链一次一个地取代氨基酸，该团队可以研究病毒支架如何受到不同组合的影响，包括哪些变化保留了壳的结构或将其分开。

Tullman-Ercek说，最新的研究建立在团队进步的基础上，使用SyMAPS分析MS2粒子内的多个氨基酸变化，这是未来有效操纵病毒壳的必要条件。研究人员研究了位于MS2支架内的多肽环上的每个双氨基酸组合，并测量了病毒支架的受影响程度。

西北大学合成生物学中心成员Tullman-Ercek表示，产生上位性的一个因素是平衡取代的氨基酸电荷。例如，交换两个带正电荷的氨基酸导致颗粒排斥和分裂，但平衡单个正氨基酸变化与单独的负电荷补偿了开关并保持稳定性。

“这看起来像是一种不可预测的影响，但如果你看一下数据的整体趋势，我们就会知道收费对维持平衡非常重要，”Tullman-Ercek说。“根据我们在单一变化中积累的数据，我们无法看到这一点，但我们不断回到这个电荷平衡问题。”

该团队计划扩展测试以确定MS2粒子中发现的行为是否适用于类似的病毒。

“优化病毒支架的每个组件需要数年时间，”Tullman-Ercek说。“我们试图通过学习如何组装的规则来减少优化交付工具所需的时间，这样我们最终可以从头开始构建一个。”

病毒支架取决于其目的或体内的最终目的地，需要独特的设计特性。例如，部署到大脑以治疗肿瘤的病毒可能需要比发送到肺部的病毒更稳定的形状。管理设计的规则越普遍，未来可以构建和部署更多种类的粒子。

“如果我们必须针对每个案例优化运载工具，那么需要数十年时间才能取得进展，因此找出基本规则非常重要，”她说。“这是一项基础科学项目，但它有可能真正影响许多未来疗法的设计。”

这些见解还促使团队质疑他们的战略如何与已知和未知的进化相结合。

“在进化中，变化一次一个地建立起来，”Tullman-Ercek说。“我们在我们的实验室中故意进行这些改变，这让你想知道大自然是如何通过自身产生负面结果的组合进入这些上位状态的。我们希望建立这种药物传递，但结果提出了有关如何变化本质上是优化的。“