在表观遗传蛋白中发现潜在的白血病药物靶标

急性髓性白血病(AML)是一种侵袭性癌症，去年在美国导致10,000多人死亡。虽然AML是成人中白血病的最多类型，但值得庆幸的是，总体而言，这种疾病相对罕见，仅占所有癌症的1%左右。虽然有治疗方法可用于治疗AML，但由英国剑桥医学研究所的研究人员领导的研究小组进行的一项新研究发现了一种潜在有趣的新治疗靶点，也可能是疾病发展的潜在因素。

研究人员表明，称为EZH2的表观遗传蛋白延迟了AML的发展，但是一旦疾病确立，就会切换侧面以帮助维持肿瘤生长。这项新研究的结果发表在今天的实验医学杂志上，题为“疾病进展过程中的对比要求确定EZH2为AML的治疗靶点”。

EZH2是一种表观遗传蛋白，通过化学修饰包裹细胞DNA的组蛋白蛋白，可以控制数百种基因的活性。EZH2活性的增加被认为促进了多种人类肿瘤的发展，包括乳腺癌和前列腺癌，并且一些临床试验目前正在研究阻止EZH2改变组蛋白的药物是否可以用作癌症治疗。

EZH2是否也促进了AML等血癌的发展尚不清楚。然而，一些证据表明，表观遗传蛋白实际上可以预防AML和其他骨髓恶性肿瘤。

“我们已经研究了细胞环境在AML进化过程中EZH2丢失的重要性，我们在疾病的早期和晚期观察到EZH2的阶段特异性和截然相反的功能，”作者写道。

在目前的研究中，研究人员发现缺乏EZH2的小鼠比平常更快地发生AML，这表明该蛋白确实延迟了AML的发展。然而，一旦AML在小鼠中完全发育并建立起来，删除EZH2基因或用药物抑制EZH2蛋白会破坏肿瘤生长并显着延长动物的存活。抑制EZH2也阻止了从患者分离的AML细胞的生长。

“在疾病维持期间，WT EZH2发挥可能是治疗靶向的致癌功能。相反，EZH2在AML诱导期间充当肿瘤抑制因子，“作者推测。“转录分析解释了这一明显的悖论，证明了EZH2的缺失在疾病诱导和维持过程中抑制了不同的表达程序。在疾病诱导过程中，EZH2缺失会破坏一部分二价启动子，这些启动子可以解决基因激活问题。“

英国研究人员发现，EZH2对AML的发展和维持具有相互矛盾的影响，因为该蛋白质在疾病的早期和晚期调节几乎完全不同的基因组。例如，在AML的初始阶段，EZH2的丧失导致细胞增加称为Plag1的转录因子的产生，其加速白血病的发展。但是在AML后期抑制EZH2对Plag1水平没有影响。

“我们的研究结果揭示了AML在EML过程中出现的新的和显着对立的功能，这些功能似乎依赖于疾病的阶段，EZH2在AML诱导中起着肿瘤抑制因子的作用，并且在已确定的AML中作为疾病的促进因子，”高级研究调查员Brian Huntly总结道，医学博士，剑桥医学研究所教授。“据我们所知，这是表观遗传调节因子在同一癌症的不同阶段具有肿瘤抑制和致癌功能的首次描述。此外，我们的工作证实EZH2是一种治疗靶点，有可能治疗几种不同的AML亚型。“