按需生产小批量生物制药的新方法

生物制药是一类包含抗体和激素等蛋白质的药物，代表了制药行业快速发展的领域。它们对于“精确医学”越来越重要 - 针对特定患者群体的遗传或分子特征定制的药物。

这些药物通常在专用于单一产品的大型设施中制造，使用难以重新配置的过程。这种僵化意味着制造商倾向于关注许多患者所需的药物，而可能无法制造可能帮助较小患者群体的药物。

为了帮助提供更多这些药物，麻省理工学院的研究人员开发了一种按需快速生产生物制药的新方法。他们的系统可以轻松地重新配置以生产不同的药物，从而可以根据需要灵活地切换产品。

“传统的生物制造依赖于生产的每种新分子的独特过程，”麻省理工学院化学工程教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员J. Christopher Love说。“我们已经展示了一种单一的硬件配置，可以完全自动化，免提的方式生产不同的重组蛋白。”

研究人员使用这种可以安装在实验室工作台上的制造系统来生产三种不同的生物药物，并证明它们的质量与市售版本相当。

爱是这项研究的资深作者，该研究出现在10月1日出版的“ 自然生物技术 ”杂志上。该论文的主要作者是研究生Laura Crowell和Amos Lu，以及研究科学家Kerry Routenberg Love。

简化的流程

通常必须注射的生物制药通常用于治疗癌症，以及其他疾病，包括心血管疾病和自身免疫性疾病。大多数这些药物是在“生物反应器”中生产的，其中细菌，酵母或哺乳动物细胞产生大量单一药物。这些药物必须在使用前进行纯化，因此整个生产过程可能包括许多步骤，其中许多步骤需要人为干预。因此，生产单批药物可能需要数周到数月的时间。

麻省理工学院的团队想要提出一个更灵活的系统，可以轻松地重新编程，以便按需快速生产各种不同的药物。他们还希望创建一个系统，该系统需要很少的人为监督，同时保持患者所需的高质量蛋白质。

“我们的目标是使整个过程自动化，所以一旦你建立我们的系统，你按'去'，然后你几天后回来，并有纯化，配制的药物等着你，”克劳威尔说。

新系统的一个关键要素是研究人员在他们的生物反应器中使用了一种不同类型的细胞 - 一种名为Pichia pastoris的酵母菌株。酵母可以比哺乳动物细胞更快地开始产生蛋白质，并且它们可以生长到更高的种群密度。此外，毕赤酵母仅分泌约150至200种蛋白质，而中国仓鼠卵巢(CHO)细胞约有2,000种，这些细胞通常用于生物制药生产。这使得由巴斯德毕赤酵母生产的药物的纯化过程更加简单。

研究人员还大大缩小了制造系统的尺寸，最终目标是使其便携。他们的系统由三个相连的模块组成：生物反应器，酵母产生所需的蛋白质; 纯化模块，其中药物分子使用色谱法与其他蛋白质分离; 以及将蛋白质药物悬浮在缓冲液中的模块，该缓冲液将其保留至患者体内。

在这项研究中，研究人员使用他们的新技术生产三种不同的药物：人类生长激素; 干扰素α2b，用于治疗癌症; 和粒细胞集落刺激因子(GCSF)，用于增强接受化疗的患者的免疫系统。

他们发现，对于所有三种分子，使用新工艺生产的药物具有与商业制造版本相同的生化和生物物理特性。在动物体内进行测试时，GCSF产品的性能与Amgen的许可产品相当。

重新配置系统以产生不同的药物需要简单地给酵母提供新蛋白质的基因序列并替换某些模块用于纯化。与伦斯勒理工学院的同事一起，研究人员还设计了软件，帮助他们为每种他们想要生产的药物提供新的纯化过程。使用这种方法，他们可以提出一个新的程序，并在大约三个月内开始生产一种新药。相比之下，开发新的工业制造过程可能需要18到24个月。

分散制造

系统在不同药物的生产之间切换的容易性可以实现许多不同的应用。例如，它可用于生产治疗罕见疾病的药物。目前，这些疾病的治疗方法很少，因为制药公司将整个工厂用于生产并不广泛需要的药物是不值得的。使用新的麻省理工学院技术，可以很容易地实现这种药物的小规模生产，并且可以使用相同的机器来生产各种这样的药物。

另一个潜在的用途是生产“精准医学”所需的少量药物，其涉及给患有癌症或其他疾病的药物，这些药物是基因突变或其特定疾病的其他特征所特有的。许多这些药物也只是少量需要。

这些机器也可以部署到世界上没有大规模药物生产设施的地区。

“而不是集中制造，你可以转向分散制造，所以你可以在非洲有几个系统，然后更容易将这些药物送到那些患者而不是在北美制造所有产品，将其运送到那里，并试图保持冷静，“克劳威尔说。

这种类型的系统也可用于快速生产应对埃博拉疫情等爆发所需的药物。

研究人员正在努力使他们的设备更加模块化和便携，并尝试生产其他疗法，包括疫苗。研究人员表示，该系统还可用于加速开发和测试新药的过程。

“你可以对很多不同的分子进行原型设计，因为你可以真正构建简单快速部署的流程。我们可以在诊所寻找许多不同的资产，并在早期阶段做出哪些临床表现最佳的决策，因为我们有可能达到这些研究所需的质量和数量，“Routenberg Love说。