发现PARP抑制剂有效性的癌症生物标志物

由于肿瘤通常在DNA损伤反应(DDR)途径中具有独特缺陷，因此确定细胞如何修复各种DNA损伤的分子机制对于选择合适的临床治疗至关重要。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂是成功利用DDR途径的药物的实例，并且已经成为具有BRCA突变的个体的有效癌症疗法。然而，近年来，有证据表明PARP抑制剂可能对不含BRCA突变的卵巢肿瘤非常有效，但是，这种现象的机制尚不清楚。现在，来自乔治华盛顿大学(GW)癌症中心的研究人员刚刚发现了一种潜在的基因组特征，可以扩大PARP抑制剂的益处。

“聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)选择性地杀死乳腺癌和卵巢癌，同时由BRCA1 / 2突变引起的同源重组(HR)缺陷，”作者说。“还有临床证据表明PARPi在没有BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌中的应用，但潜在的机制尚不清楚。”

今天在Nature Communications上发表的一篇题为“ 去泛素化酶USP15调节同源重组修复和癌细胞对PARP抑制剂的反应 ”的新研究发现 - 发现USP15酶可能导致乳腺癌和胰腺癌的新疗法。

“通过这项研究，我们验证了USP15在维持基因组稳定性和肿瘤抑制方面的作用，并为乳腺癌的新治疗方法提供了信息，”高级研究调查员Huadong Pei博士解释说，他是GW医学院生物化学和分子医学助理教授，健康科学。“通过对当前研究的持续研究和进展，我们将对USP15在癌症中的功能及其在未来治疗策略中的作用有更深入的了解和更全面的观点。”

癌症基因组图谱表明USP15酶缺失发生在16%的乳腺癌和5%的胰腺癌中。研究表明，癌症相关的USP15突变增加了癌细胞中PARP抑制剂的敏感性。GW小组发现USP15调节同源重组 - 修复DNA损伤的主要途径之一，影响双螺旋的肉汤链和癌细胞对PARP抑制剂的反应。

“在机制上，USP15被MDC1招募到DNA双链断裂(DSBs)，这需要MDC1的FHA结构域和USP15的磷酸化Ser678，”作者写道。“随后，USP15去泛素化BARD1 BRCT结构域，并促进BARD1-HP1γ相互作用，导致DSBs中BRCA1 / BARD1保留。USP15敲除小鼠在体内表现出基因组不稳定性。此外，癌症相关的USP15突变与USP15-BARD1相互作用减少，增加了PARP抑制剂对癌细胞的敏感性。“

USP15是一组去泛素化酶的一部分，负责从蛋白质和其他分子中去除泛素链，这些蛋白质和其他分子在维持基因组稳定性方面发挥重要作用。根据他们的研究，Pei和他的团队认为USP15可能与USP4酶的作用类似，USP4酶在四年前被Pei的小组发现在DNA修复中起作用。

“USP15是治疗胰腺癌以及乳腺癌和卵巢癌的潜在生物标志物，”首席研究员，裴实验的博士生Yihan Peng说。

随后，研究小组将使用源自患者的组织移植模型来检查USP15酶对放射化疗反应的影响。此外，他们还将对USP15抑制剂进行高通量筛选。

“我们的研究结果确定了一种新的同源重组调节因子，它是使用PARP抑制剂治疗癌症的潜在生物标志物，”作者总结道。