机器学习揭示了毒素暴露的生物学

暴露于潜在有害化学物质是生命的现实。我们的祖先面对天然存在的毒素，进化出排毒和排出有害物质的机制。在现代世界中，我们的身体经常处理化学品，从药品和食品添加剂到农业和工业化学品，以保护我们的组织免受伤害。

作为负责代谢和排泄有毒化学物质的器官，肝脏和肾脏首当其冲受到这种暴露，并且毒素引起的损害风险最高。了解这些器官如何对毒素作出反应或被毒素破坏在药物开发和公共卫生研究中尤为重要。

现在，哈佛医学院的研究人员已经开发出一种机器学习方法，使用高质量的大型动物模型数据，揭示毒素暴露后肝脏和肾脏的生物学。这组作者说，最近在分子系统生物学上发表的研究结果揭示了毒素易感性和耐受性的新机制，这些机制可能与人类疾病的研究广泛相关。

他们的分析 - 基于160种不同化学物质对大鼠生理学，组织病理学和基因表达的影响的公开数据集 - 揭示了作者称之为“疾病状态”的九种不同的化学暴露反应模式。这些状态揭示了毒素诱导的肝脏和肾脏损伤的动态，包括防御机制和新的生物标志物，并提供了导致毒素诱导的食欲抑制和体重减轻的分子信号的见解。

“我们使用机器学习来提出一个简单的问题：我们可以从这些丰富的数据集中了解到接触不同化学物质后肝脏和肾脏会发生什么变化?”领导研究作者Kenichi Shimada说，他是HMS系统药理学实验室治疗科学研究员。

Shimada和共同作者Tim Mitchison，HMS Blavatnik研究所的Hasib Sabbagh系统生物学教授，专注于Open TG-GATEs数据库，这是日本公私联盟评估170种不同的10年努力的结果。旨在改善和增强药物安全性的化合物。这些化合物代表了广泛的化学品和药物，包括普通的化学品和药物，如布洛芬和对乙酰氨基酚，以高剂量对肝脏和肾脏的毒性作用而闻名。

将各化合物以多剂量和时间点给予大鼠，以及培养中生长的大鼠和人肝细胞。对于这些治疗条件中的每一种，收集了多种测量方法，包括血液化学，生理测量如身体和组织重量，组织学和基因表达数据。

为了确定肝脏和肾脏对不同药物的反应的共性和模式，Shimada和Mitchison开发了一种无监督的机器学习方法，其中使用计算算法 - 不依赖于预定义的问题，标签或分类，以避免研究人员引入偏倚 - 分析了大鼠中给予的160种化合物的数据，代表了超过3,500种治疗条件。

伤害模式

他们的初步分析依赖于血液化学和身体和组织重量数据，这些数据反映了用于诊断人类患者的标准临床测试。

这些分析揭示了研究人员称之为疾病状态的九种不同的化学暴露反应模式。基因表达和组织病理学数据的附加计算分析 - 由病理学家进行的基于显微镜的组织检查，也用于常规的毒性临床评估 - 揭示了每种疾病状态的独特特征。

各州分为两大类。一组反映了组织损伤。例如，接触非甾体类抗炎药如布洛芬可诱导肝脏出血后迟发性反应，这是这些药物的充分证明的副作用。研究小组发现了一种反应模式，其特征是与炎症和血液凝固相关的基因表达增加，红细胞和血红蛋白水平降低，红细胞生成标记物升高。

其他有害疾病状态与表明急性肝损伤，胆管损伤，肝细胞损伤和肾损伤的反应模式相对应。

另一组疾病状态反映了中性，未知甚至可能有益的反应。例如，合成激素引发了一种防御反应模式，其标志是对毒素的耐受性增强。参与毒素代谢的基因活性增加，生物标志物的活性增加，表明对铁蛋白沉着症的抗性增加 - 最近公认的由代谢副产物积累引发的受调节细胞死亡形式。

宽容过渡

出乎意料的是，该团队发现一些有害的国家随着时间的推移转变为这种防御性反应。增加的毒素耐受性与肝脏中对铁蛋白沉积的抗性增加密切相关，但与其他形式的细胞死亡无关。更好地了解这一过程可能有助于揭示靶向铁上睑下垂的方法，并提高肝脏耐受药物的能力。

Shimada说：“通常情况下，患者不得不停止服用药物，因为它们会产生不良副作用，等待身体恢复，然后再开始服用。”“这为我们提供了一个以受控形式研究耐受性的起点，并且可能找到改善给药方案甚至预防患者的方法，以便他们能够更好地应对毒性并减少组织损伤。”

Shimada和Mitchison还通过分析遗传和分子生​​物标志物以及体重变化，阐明了为什么体重减轻是毒素暴露的常见特征。

他们发现胰岛素样生长因子-1(Igf1)和其他三个相关基因的表达活性强烈上调或下调。在数据集中，食物消费率随着时间的推移与体重密切相关，正如预期的那样，这可以通过这些基因在血糖水平中的作用得到部分解释。这组作者说，这些信号似乎共同作为毒素反应的一部分介导器官间通讯。

该团队还发现了一种与抑制食欲有关的基因Gdf15。已知由该基因编码的蛋白质通过作用于脑干中的受体来调节摄食。增加的Gdf15基因表达活性，特别是在肾脏中，是对组织损伤的一致反应。作者说，该途径可能代表食欲抑制和毒素诱导的体重减轻的新机制，但需要进一步的研究来阐明其作用。

Shimada说，因为数据集是基于动物模型的，所以研究结果不能立即适用于人类。此外，计算分析揭示了肾脏和肝脏中毒素诱导的变化的统计集群，但不包括其他器官系统，并且可能错过一种药物特有的反应或与其他反应不具有相似性。

然而，该方法和研究结果为毒素反应的生物标志物和机制提供了重要的新见解，并为未来的研究提供了框架，例如对人类进行更精细的毒理学研究，作者说。

“数据驱动的疾病诊断是研究人员的最终目标，并且可以通过我们的论文获得高质量数据来实现，”Shimada说。“我认为我们发现的生物学特征，特别是耐受机制，可以通过进一步的研究，为治疗策略提供信息，甚至可以设计更好的药物。”