Atg2蛋白在将前自噬体膜束缚到内质网中的作用

博士后哲也小谷，副仁Nakatogawa教授，名誉大隅良典教授和东京工业大学的同事们分析了署理蛋白Atg2，其功能是以前未知的，并已发现Atg2期间系绳自噬体膜前到内质网自噬体形成。

自噬是降解细胞成分(如蛋白质，核糖核酸(RNA)和细胞器)的机制，从酵母到人类都是高度保守的。当诸如营养物饥饿等应激诱导自噬时，出现称为隔离膜的扁平膜囊泡并且球状扩张以吞噬待降解的物质，闭合形成称为自噬体的双膜囊泡(图1)。

完成的自噬体然后与溶酶体或液泡融合，自噬体内的物质被溶酶体或液泡内的酶降解。已经鉴定了许多在自噬体形成中起作用的Atg蛋白质。然而，个体Atg蛋白在膜形成中的特定作用仍然知之甚少，自噬体形成机制的细节尚未阐明。

研究成果概述

该研究小组分析了Atg2的功能，Atg2是一种Atg蛋白，在芽殖酵母Saccharomyces cerevisiae中的自噬体形成中发挥作用。Atg2是由1,592个氨基酸组成的大蛋白质，但不基于氨基酸序列预测任何功能结构域。众所周知，Atg2与Atg18形成复合物，Atg18是一种与磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)结合的蛋白质，这是Atg蛋白质中最后一个定位于自噬体形成位点的蛋白质。但是，它的具体功能仍然未知。

不同生物体之间Atg2 氨基酸序列的比较揭示了N-和C-末端区域高度保守。然后该小组制备了许多Atg2变体，重点关注这两个区域，并评估了自噬活性。结果，他们发现对于Atg2功能至关重要的区域存在于N-和C-末端区域。

此外，通过使用从酵母细胞和脂质体(人工膜囊泡)纯化的Atg2的体外实验，该组证明Atg2的N-和C-末端区域都具有结合膜的能力，并且Atg2将两者结合。通过这两个膜结合区域将膜结构结合在一起。他们还发现，C末端区域是Atg18与含有PI3P的膜结合所必需的，并且Atg2-Atg18复合物需要定位到自噬体形成的位点。

相比之下，他们证明了在Atg2-Atg18复合物定位于自噬体形成位点后，N末端区域起着至关重要的作用，并且它可能参与Atg2与内质网的结合。因此，该小组提出了一种模型，即Atg2将前自噬体膜(自噬体前体)系到内质网，启动自噬体形成，并介导膜扩增(图2)。

未来发展

尽管具有双膜结构的自噬体的形成是自噬的最独特特征，但是关于该过程仍存在许多问题，例如膜来自何处以及如何供应。以前的报道表明，内质网为自噬体的形成提供了膜。与该模型一致，该研究证明了Atg2束缚前自噬体膜和内质网的可能性。

然而，膜扩张的机制，例如脂质如何从内质网转移到前自体体膜，仍然是未知的。详细分析内质网Atg2结合的位置以及在自体前体膜和内质网之间的束缚后发生的情况预计会导致解析膜扩张的机制。

据报道，自噬与各种疾病如神经变性和癌症有关。了解自噬体形成的机制预计将为发现治疗这种自噬相关疾病的药物提供基础信息。