研究人员发现了将氟原子引入有机分子的简便方法

用于治疗人类疾病的绝大多数药物具有有机性，这意味着活性成分是由碳和氢原子构成的分子(或几种分子的组合)。这种特性与所有生物共有，因为蛋白质，糖，脂肪和DNA也是基于这样的碳氢化合物骨架，只是通过排列和它们被相对少量的其他可能元素(主要是氧，氮，硫和磷)取代而不同)。Nuno Maulide最近在奥地利被任命为2018年度科学家，并在维也纳大学担任教授，他说：“我们的身体只不过是数十亿碳制成的大型组合，换句话说就是有机分子”。由于这种相似性，

找到最适合锁的钥匙

针对与接受结构的特定相互作用的药物分子的设计通常通过锁和钥匙的类比来概念化。“受体(例如酶)具有独特的结构(锁定)，因此需要独特的结构(键)与之相互作用。由于需要精确配合，药物化合物的结构完整性是关键(双关语) !)确保其有益的生物活性“，维也纳医科大学教授Harald Sitte解释说，该研究的共同作者。

试图逃避清理工作

然而，正如营养素被身体代谢一样，进入体内的药物(由相同的必需成分组成，碳，氢......)也会被代谢和消除我们食物成分的相同酶降解。“这种类型的清理机器对于我们的身体来说是必不可少的，以保护自己;必须迅速消除不受欢迎且可能产生负面影响的分子。不幸的是，这种机器通常是不分青红皂白的，药物也会随时代谢。与身体接触“，Maulide小组的PostDoc和该研究的第一作者Christopher Teskey解释道。这可以改变药物的结构，因此也可以消除它们的有益特性。“ 这种降解的大部分恰好发生在碳和氢原子(CH键)的连接处，可以被破坏或改变以形成新的化合物，其可以通过排泄更容易从体内清除。CH债券本质上是相当弱的债券，这意味着氧化可以很容易地发生“，Maulide集团的前PostDoc和该研究的另一位联合第一作者Pauline Adler解释说。”它最终是一场逃避清理的竞赛!有益的药物可以通过代谢酶逃脱这种猫捉老鼠追逐的时间越长，它在体内就能感受到它的有益效果“，Maulide开玩笑说。意味着氧化可以很容易地发生“，Maulide集团的前PostDoc和该研究的另一位第一作者Pauline Adler解释说。”它最终是一场逃避清理的竞赛!有益的药物可以通过代谢酶逃脱这种猫捉老鼠追逐的时间越长，它在体内就能感受到它的有益效果“，Maulide开玩笑说。意味着氧化可以很容易地发生“，Maulide集团的前PostDoc和该研究的另一位第一作者Pauline Adler解释说。”它最终是一场逃避清理的竞赛!有益的药物可以通过代谢酶逃脱这种猫捉老鼠追逐的时间越长，它在体内就能感受到它的有益效果“，Maulide开玩笑说。

一个聪明的解决方案：用F交换H可以是2合1

因此很明显，如果药物分子的结构弱点可以被消除或减轻，它们的代谢稳定性可以显着增加。几年前，化学家们已经发现，在这方面，以更强的CF债券战略性地取代特别脆弱的CH债券可能是一种非常有益的方法。虽然氢和氟在某些方面明显不同，但它们的尺寸是可比较的，因此通常可以假设用F代替H对键(药物)的结构具有最小的影响。“更重要的是，由于这些不同的电子特性，战略性放置的氟原子可能潜在地与其目标(锁定)建立额外的相互作用，从而增强所需的活性”，Maulide解释说。“此外，将氟引入药物分子中可以改变其性质，使其更容易被人体吸收(提高生物利用度)，再次增加可以发现并与其受体相互作用的药物量。它实际上可能是一个二合一的情况!“，假设Daniel Kaiser，Maulide小组的前博士生和该研究的共同作者(图1)。

用F替换H的挑战：如果只能使用牙膏

虽然氟的引入可以对药物产生广泛的有益效果，但是将其置于有机分子上通常远非微不足道。最常见的氟化方法涉及高反应性，腐蚀性和有时有毒的试剂。这些试剂基于带正电的氟原子(F +)，它们比普通且廉价的带负电(F-)氟化物对应物(氟离子本身通常已知，例如作为组分)更昂贵且难以处理。牙膏)。

一个简单的解决方案和第一个演示

Nuno Maulide教授(维也纳大学有机化学研究所)的研究小组现已发现了一种利用广泛使用的氟阴离子(F-)将氟原子引入有机分子的简便选择性方法。“大多数化学家都希望通过使用可以与F +试剂反应的负极化有机分子来引入氟。我们只是做了相反的事情：改变有机分子的极性，以便我们可以使用与牙膏中相同的氟化物!”，热情Maulide。重要的是，该方法使用廉价的原料，操作简单并且在短时间内提供高产率的产品。

在已发表的着作中，几种常见生物活性剂的氟化类似物很容易合成，最显着的是氟西酞普兰。“母体分子西酞普兰是一种用于治疗临床抑郁症的重磅抗抑郁药。它与血清素转运蛋白(SERT)相互作用，提高血清素的突触浓度，减轻抑郁症状”，Sitte解释说。与Harald Sitte教授(MedUni Vienna)合作，Maulide教授和他的团队确定了西酞普兰的活性在插入氟原子时得以保留。值得注意的是，虽然保留了活性(尽管结构发生了变化)，但由于氟化作用，其他药理因素，如代谢稳定性和生物利用度，预计会有所改善。

化学打开了大门

“在这样简单的条件下，用一种方法与F交换H只是开始。我们现在可以想象在一系列其他药物中进行这种交换并研究所得到的新类似物的性质。由于H与F的交换是Maulide解释说，这也是一种与材料行业相关的技术，你可以理解为什么我们对这项工作感到兴奋“。“这是化学力量的一个很好的例子：因为我们能够以原子精度在分子水平上操纵物质的结构，我们可以打开那些本来就不会想象的大门”，关闭了Maulide。