研究揭示了治疗甲型流感的潜在新策略

来自Scripps Research和Janssen Research&Development LLC的一组研究人员发现了一种口服活性小分子，可以中和甲型流感病毒，这是最常见的流感病毒株。科学家在一个大型化学库中发现了潜在的治疗方法，并优化了铅化合物以生产JNJ-4796。现在他们已经证明了它对抗小鼠流感的有效性。

“令人兴奋的是，这种分子有可能靶向流感病毒的不同菌株和亚型，”Scripps Research的结构生物学汉森教授，联合高级研究员Ian Wilson博士说。他说，甲型流感病毒不仅可以解释许多季节性流感病毒，还可以解释甲型H1N1流感和H5N1等大流行毒株。

根据疾病控制和预防中心的数据，在典型的一年中，流感导致美国人口的5%到20%，导致超过20万人住院和36,000人死亡。甲型流感病毒株分为第1组和第2组，然后分为其他亚型。针对病毒的抗体通常仅识别少数类似的菌株。然而，十年前，威尔逊是一个研究小组的成员，他们描述了一种名为CR6261的“超抗体” - 从健康的人体中分离出来 - 它识别出一种称为血凝素(HA)茎的病毒，这是存在于流感病毒株中。

从那时起，研究人员一直在努力使用这些被称为广泛中和抗体(bnAbs)的超抗体来开发可以导致普遍流感疫苗和治疗的方法。然而，抗体本身是大分子，只能通过注射给予，而不是作为口服药物，这使得它们在家中治疗患者是不切实际的。一种更实用的药物，威尔逊理论化，将由一种小分子组成，以与抗体相同的方式识别HA茎。

2017年，合作者使用关于其他干细胞bnAb，FI6v3和CR9114如何结合并中和流感病毒的信息，设计了一种与CR6261结合的HA茎相同区域的人工肽。在线上发表在“ 科学 ”杂志上的新作中，他们采取了不同的方法来模仿抗体的行为。

研究人员转向了一个包含超过500,000种药物样分子的文库，并在高通量实验中测试了是否有任何化合物可以替代流感1型HA干中的小蛋白HB80.4模拟bnAb CR6261，这表明这种分子附着在病毒的同一个斑点上。多个分子在筛选上呈阳性，并且优化以产生更好的结合和药代动力学性质导致JNJ-4796是最有希望的抑制剂。威尔逊实验室的结构工作揭示了与bnAb CR6261相比，JNJ4796如何与HA干结合的模仿。

研究小组继续表明，当小鼠给予JNJ-4796七天时，开始前一天感染正常致死剂量的H1N1流感病毒25天，100%的小鼠存活下来。此外，当JNJ-4796与人支气管上皮细胞 - 受流感感染影响的气道细胞 - 一起孵育时，该化合物在感染后96小时显着降低了组织中存在的病毒水平。

虽然目前版本的JNJ-4796针对A型甲型流感病毒的HA干细胞，但该研究揭示了该分子如何与HA干细胞结合的结构信息以及哪些改变可能使其更广泛地对抗其他流感病毒株。虽然这份手稿表明这可能是治疗甲型流感的潜在策略，但这项研究是临床前的，并且有必要进一步研究以采用这种方法。

除了指出设计治疗流感的新药的潜在策略外，新工作还开启了使用类似抗体启发方法设计其他抗病毒药物的大门。

“该分子是抗原引导的药物发现可以起作用的原理验证，”Scripps Research的高级研究员，共同第一作者Rameshwar U. Kadam博士说。“我们现在可以将这种方法应用于其他一系列病毒。”

Kadam补充说，已知中和抗体的艾滋病毒和埃博拉病毒对于以同样方式进行研究特别有用。虽然抗体每剂量可能花费数千美元，但小分子更便宜，更稳定，并且可以开发成对患者更方便的口服化合物。需要进一步研究。