来自濒危热带植物物种的生物活性新化合物

由金泽大学领导的日本研究小组已经分离出17种次生代谢产物，其中包括来自珍贵的濒危热带植物物种Alangium longiflorum的3种新化合物。新分离的化合物8-羟基胆碱在亚细胞水平下对几种人肿瘤细胞系显示出生长抑制作用，除了过量表达药物转运蛋白的细胞。化合物1引起亚G1细胞的积累而对细胞周期进展没有影响，表明该物质是细胞凋亡诱导剂。

众所周知，天然产物是药物发现和开发的宝贵资源。特别是，植物来源的天然产物极大地促进了癌症化学治疗领域。目前临床使用的许多抗肿瘤药物，例如紫杉醇，长春花生物碱(长春碱和长春新碱)，鬼臼毒素类似物(依托泊苷和替尼泊苷)和托泊替康(喜树碱类似物)都是基于天然植物。根据一份报告，从1981年到2014年，83%被确定为抗癌剂的新化学实体来自天然产物。

在20世纪80年代末和90年代，美国国家癌症研究所(NCI，弗雷德里克，马里兰州)的天然产物处(NPB)支持从美洲，非洲和东南亚的热带地区收集约80,000份植物样本。大约3,000种物种的提取物在浓度为20μg/ mL时显示出显着的抗增殖活性，70%的这些活性物种来自雨林或其邻近地区。尽管热带雨林植物对于药物发现具有重要意义，但遗憾的是，由于气候变化以及工业和经济发展，这些宝贵地区正在下降，导致许多植物物种面临灭绝危机。

雨林植物Alangium longiflorum Merr。(山茱萸科)面临灭绝的威胁，目前正在国际自然及自然资源保护联盟(IUCN)创建的濒危物种红色名录中。来自A.longiflorum叶的粗有机提取物显示出广泛的细胞毒性，对NCI-60人肿瘤细胞系组中的白血病细胞系的生长具有更具特异性的抗增殖作用。由金泽大学的研究小组和NCI的NPB进行了这种提取物作为抗癌引导资源的协同植物化学和生物学研究。

结果

将得到的A.longiflorum(NCI-N33539)叶子的50%CH 3 OH / CH 2 Cl 2提取物用EtOAc和水分馏，得到EtOAc-和水溶性级分。通过各种色谱技术的组合分离EtOAc可溶性级分，得到三种新化合物，8-羟基胆碱(1)，2'-O-反式 - 芥子酰异戊酰胺(2)和lupane型三萜(3)，如以及14种已知化合物，包括8种alangisides，9-demethyltubulosine，ankorine，-tocopherylquinone，loganic acid，methylhehehehorbidebide a和pheophytin a。所有分离的化合物的结构基于广泛的1D和2-D NMR，HRMS分析以及在已知化合物的情况下报道的数据的比较来表征。

所选化合物主要评估其对五种人肿瘤细胞系的抗增殖活性，包括肺癌(A549)，三阴性乳腺癌(MDA-MB-231)，雌激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌(MCF-7) ，以及HeLa(宫颈癌)来源(KB)及其多药耐药(MDR)亚系(KB-VIN)。新的生物碱1和相关的已知化合物9-去甲基胆碱在亚微摩尔水平下对所有化学敏感细胞系表现出显着的抗增殖活性，而MDR细胞系KB-VIN对1和9-去甲基胆碱有抗性。

NCI-60小组筛查的结果还表明化合物1在亚微摩尔水平上显示广谱抗增殖活性，对抗来自乳腺，中枢神经系统，白血病，黑素瘤，非小细胞肺，卵巢，前列腺的大多数肿瘤类型，肾细胞和肾细胞除了阿霉素抗性卵巢肿瘤细胞系外，显示MDR表型(NCI / ADR-RES)和HCT-15，两者均表达药物转运蛋白。

流式细胞术分析表明化合物1对MDA-MB-231细胞的细胞周期进展没有显着影响，甚至是IC50浓度的10倍，而亚G1 细胞在处理48小时后显着积累。这些结果表明化合物1以时间和剂量依赖性方式诱导细胞凋亡。

植物是重要的药物来源，并且是迄今为止现代药物的主要资源。令人惊讶的是，大约90%的高等植物仍未进行植物化学调查。雨林可以提供丰富多样的植物，这些植物有望成为发现具有独特植物化学特性的生物活性新型天然产物作为候选药物的宝贵资源。我们将继续通过与NCI的合作，确定雨林植物的新型生物活性天然产品。