可以通过靶向凝血蛋白来治疗炎症性肠病

如果直接进场遇到障碍，请考虑绕行。这种想法可能导致炎症性肠病(IBD)的更多迂回 - 并且可能更有效 - 治疗。在IBD中，通常的方法是直接靶向炎症。不幸的是，这种方法使许多患者失败，他们经常发生腹痛腹泻，并且在严重的情况下会出现直肠出血。另一种方法 - 间接方法 - 将涉及夯实一种基因SERPINE-1，该基因以其在凝血中的作用而闻名。

该基因编码蛋白质纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)，已被发现在IBD的侵袭性病例中高度表达。PAI-1似乎也通过靶向另一种蛋白质组织纤溶酶原激活物(tPA)来间接促进炎症，这种蛋白质有助于调节肠道炎症。

这些研究结果来自位于圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家进行的全球转录组学分析。该分析揭示了从结肠活检组织获得的组织中的基因表达模式，使科学家能够识别非炎症性IBD相关通路。科学家们认为，凝血基因通路是IBD患者中最丰富的基因组之一。此外，一个基因脱颖而出：SERPINE-1。

为了验证基因及其蛋白质在肠道炎症中的作用，研究人员给小鼠一种化学物质，引起与IBD类似的肠道炎症，或用于比较无害的化学物质。接受破坏性化学物质的小鼠体重减轻，其肠道有许多炎症细胞和蛋白质受伤的迹象，而SERPINE-1基因的表达比接受无害化学物质的小鼠高6倍。

当具有IBD样症状的小鼠用称为MDI-2268的化合物治疗时，其阻断了蛋白质的活性，它们表现得更好。与使用安慰剂治疗的小鼠相比，它们减轻了体重，并且它们的肠道显示出更少的破坏和炎症。

详细研究结果发表在3月6日的“ 科学转化医学”杂志上，题目为“ PAI-1增加结肠炎的粘膜损伤 ”。

“在14个独立队列和1800个肠道活组织检查中使用[a]基因 - 网络分析，我们发现，在凝血途径基因中，纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的表达在活动性疾病和IBD患者中高度富集该文章的作者写道，他们对抗TNF生物治疗没有反应，PAI-1是上皮和炎症之间的关键环节。“肠上皮细胞产生tPA，这对小鼠的化学和机械介导的结肠损伤具有保护作用。相反，PAI-1通过阻断tPA介导的切割和抗炎性TGF-β的激活加剧了粘膜损伤，而PAI-1的抑制降低了粘膜损伤和炎症。

“人们对IBD的新型治疗方法很感兴趣，因为抑制炎症分子并不适用于所有患者，”资深作者Thaddeus S. Stappenbeck博士说，他是实验室和基因组医学柯南教授。“我们发现了一种不是炎症分子的独特靶标，但阻断它可以减少炎症和疾病迹象，至少在小鼠中是这样。如果进一步的研究证实我们的研究结果，我们认为这个目标可能对更多的患者有所帮助。“

在美国有超过100万人患有IBD，其中包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。这两种情况都以失控的炎症为特征，但在胃肠道的不同部位。它们通常首先用一般的抗炎药物如皮质类固醇治疗。在更严重的情况下，人们被赋予更有效的免疫抑制剂，例如TNF抑制剂，其中和重要的免疫蛋白。TNF抑制剂以商标名销售，例如Humira和Remicade。免疫抑制剂可能非常有效，但它们确实有副作用，例如感染和癌症风险增加。

虽然研究人员已经集中了无数个小时来寻找药物来抑制IBD患者的不规则免疫系统，但还有其他未开发的治疗疾病的来源 - 例如排列肠道的上皮细胞的行为。Stappenbeck和第一作者Gerard Kaiko博士是Stappenbeck实验室的前博士后研究员，他现在在澳大利亚纽卡斯尔大学，他意识到IBD被忽视的方面可能是新药目标的丰富来源。

“这里最令人兴奋的是，SERPINE-1及其蛋白质似乎在患有最严重疾病的人和那些对免疫抑制生物制剂没有反应的人中表达最高，”Stappenbeck说。“没有人想到过这样的目标。但在这里，我们发现了一些可能对许多IBD患者有所帮助的东西，特别是那些没有从现有疗法中获益的人。“