生物学家发现了提高肿瘤细胞药物敏感性的来源

DNA损伤剂或“DDA”构成最广泛使用的抗癌药物组。然而，它们的治疗成功受到抗药性的限制 - 无论是在疾病发作的癌细胞中还是在治疗期间出现的。现在，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的生物学家发现了一种新的方法，可以使抗药性人类肿瘤细胞对DDAs的效力进行再敏感。

加州大学圣地亚哥分校项目科学家Manqing Li，Michael David教授及其同事于10月29日在自然结构和分子生物学中描述了一种名为Schlafen 11的人类基因如何控制肿瘤细胞对DDAs 的敏感性。因此，他们的研究可能为克服化疗药物耐药性的新策略铺平道路。

1998年，加州大学圣地亚哥生物科学教授Stephen Hedrick的实验室工作的David Schwarz在老鼠身上发现了第一个Schlafen基因。他将其命名为德语中的睡眠词，因为该基因的蛋白质产物会导致细胞停止分裂。2012年，David和Li检查了Schlafen 11，这是最初发现的人类遗传对应物，并揭示了其在HIV复制中的作用。他们发现人类Schlafen 11基因通过阻断病毒蛋白的合成而不抑制宿主细胞合成蛋白质的整体能力来编码一种阻碍感染人体细胞中HIV复制的蛋白质。

在关注肿瘤的新后续研究中，研究人员发现Schlafen 11对DNA损伤反应的两个“主控制器”具有类似的选择性作用：ATM和ATR，蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，因其在DNA损伤中的核心作用而闻名修理。

“我们发现，如果将具有Schlafen 11的细胞暴露于DNA损伤剂，Schlafen 11蛋白被激活并抑制ATM和ATR的合成 - 这实质上是杀死肿瘤细胞的原因，”生物科学部教授大卫说。分子生物学和加州大学圣地亚哥摩尔斯分校癌症中心。“在不表达Schlafen 11的细胞中，你没有得到ATM / ATR的这种下调，这基本上可以使肿瘤细胞存活下来。”

研究人员深入研究了Schlafen 11在分子水平上如何发挥作用的机制，发现激活的Schlafen 11蛋白切割了转移RNA的特定子集，其结构中具有额外的茎环。这些tRNA不是典型的“三叶草”型设计，而是具有独特的“四叶草”设计，区分可能作为Schlafen 11的目标点的标记。受影响的是所有转移RNA用于氨基酸亮氨酸和丝氨酸。其中之一，特别是“tRNA-Leu-TAA”在细胞中具有极低的丰度，但是相应的密码子在ATM和ATR基因中以高频率使用。当这种tRNA被解理破坏时，

进一步的调查显示，大多数参与DNA损伤修复的基因都表现出与HIV一样的转移RNA用于tRNA-Leu-TAA的类似偏差。研究人员随后开发出一种新技术，通过直接靶向tRNA-Leu-TAA，使Schlafen 11缺陷型肿瘤细胞对药物重新敏感。这种干预可以影响整个DNA损伤修复途径 - 包括ATM和ATR-而不是一次抑制一种特定组分的功能。他们说，这种策略可能在临床癌症治疗和解决耐药性挑战方面具有巨大潜力。

研究合着者，加州大学圣地亚哥分校医学院荣誉退休教授Jean Wang表示，了解癌细胞受损后癌细胞如何逃脱死亡将创造新的策略，通过化疗治疗增强癌细胞的杀伤力。

“这些结果表明两种方法可以通过添加1)ATR抑制剂或2)tRNA抑制剂来增强DNA损伤药物对癌细胞的杀伤作用，”Wang说。“该论文对DNA损伤反应的基础研究也具有重要意义，因为它首次表明tRNA的调节决定了受损细胞何时存活或死亡。”

除了与DNA损伤和癌症的相关性外，David指出，新结果在免疫学和病毒学方面具有潜在的应用，因为Schlafen 11背后的基本机制也在抗HIV过程中发挥作用，并可能与其他病毒一起发挥作用。