研究人员解码了鼠疫细菌和其他细菌的毒素复合物

细菌已经建立了各种感染生物的策略并将它们用作营养物质的来源。许多微生物使用毒素通过简单地刺穿细胞的外壳来分解细胞膜。人类致病菌如鼠疫杆菌鼠疫菌或来自沙门氏菌家族的其他细菌产生了一种更为微妙的机制：它们通过应用特殊的毒素复合物注入毒物。由多特蒙德马克斯普朗克分子生理学研究所的Stefan Raunser领导的一个研究小组现在已经能够以发光细菌Photorhabdus luminescens为例充分展示这种复杂的机制。

细菌毒素是最有效的天然毒物之一。最强的毒素包括例如破伤风和肉毒杆菌毒素(肉毒杆菌毒素)，当仅施用千分之一克时已经有毒。细菌已经形成了各种各样的策略和机制，将它们的毒素引入生物体。发光细菌Photorhabdus发光，鼠疫杆菌鼠疫菌以及沙门氏菌家族的细菌使用所谓的Tc毒素，其由几种成分(TcA，TcB，TcC)组成。直到最近，尚不清楚这些亚基如何协同工作。

在大多数情况下，使用传统的X射线晶体学不能对诸如复杂细菌毒素的大型生物分子进行结构分析，因为它们不能转化为所需的结晶状态。然而，冷冻电子显微镜不需要使样品结晶。甚至大型复合物的成像也可以通过非常快速地冷冻它们并在显微镜下在负196度下直接检查它们。使用cryo-EM，Stefan Raunser团队首次以近原子细节确定了Photorhabdus luminescens毒素的三维结构。结构显示，毒物复合物TcA的最大亚基类似于钟形，由一个被壳包围的通道组成。钟罩的上部结合由子单元TcB和TcC形成的毒囊。

一旦周围介质的pH值发生变化，毒素的外壳就会打开，从而露出通道。保持在高压下的蛋白质链然后快速向后推动通道穿过细胞膜，就像注射毒药的注射器针头一样。后者是催化细胞骨架聚集的酶，导致细胞死亡。

分子守门员

科学家仍然缺少最后一个细节，以充分了解如何注射毒药。他们需要了解这个设备是如何被控制的。来自多特蒙德的团队与Martinsried的马克斯普朗克生物化学研究所的Manajit Hayer-Hartl研究小组合作实现了这一目标。新的研究重点是一个小发夹结构，也被称为“看门人”。这可以控制毒药从TcA亚单位通道出来 - 这个通道类似于带有六个叶片的螺旋桨。当胶囊与通道结合时，该边界区域被重组：网守从螺旋桨的中心旋开并露出中心开口，该中心开口现在精确地连接到TcA子单元的通道。科学家们还能够证明，毒素囊中酶的存在对整个毒素复合物的形成至关重要。这指出了一种可能的控制机制，该机制保证TcA亚单位仅用满载的毒胶囊充电。

即使在今天，细菌感染仍然是导致严重进展的疾病(例如败血症)的最常见原因。抗生素的大量使用导致致命抗性的发展，这使得它更难以赢得与人类致病细菌的斗争。揭示细菌感染机制将有助于更好地了解人类致病细菌的作用方式。新获得的Tc- 毒素注射非凡机制的见解可以作为开发创新治疗方法的起点。