老药为先导开发新药经典案例探析

当前临床上使用的药物几乎都会在一定程度上产生不良反应，以老药作为新靶标的苗头或先导化合物，将其副作用转化为主要药理作用，并消除或减弱其原来的主作用，已在药物研发中取得了重大的突破。

1、由磺胺噻唑研发得到内皮素ETA受体拮抗剂

内皮素(ET)是一类内源性多肽，具有较强的收缩血管升高血压的作用，而ETA受体是当前研究降压药的重要靶标。百时美施贵宝(BMS)的研发人员stein在筛选内皮素ETA受体拮抗剂时发现，磺胺噻唑(1)对ETA受体具有一定的抑制活性(IC50=69µmol/L)，对磺胺噻唑的周边衍生物进行筛选发现磺胺二甲异唑(2)对ETA受体有更强的抑制活性(IC50=0.178µmol/L)，研发人员在此基础上对其进行结构修饰得到了强效且选择性更高的衍生物BMS2182874(3, IC50=0.115µmol/L)。为进一步的改善衍生物药动学性质，利用联苯替代萘环，得到衍生物BMS2193884(4)，该衍生物对ETA及ETB受体的亲和力Ki分别为114 nmol/L和18700 nmol/L，说明了该衍生物对ETA具有较高的选择性，随后，在联苯环上引入酰胺侧链，得到BMS2207940(5)对ETA及ETB受体的亲和力Ki分别为10 pmol/L和0.18 µmol/L，且大鼠口服的生物利用度为100%。

2、由磺胺类药物研发得到5-HT受体拮抗剂

通过活性筛选发现，磺胺类抗菌药物Ro2046790(6)和Ro2630563(7)对5-HT有一定的拮抗作用，其亲和力分别为4618 nmol/L和12 nmol/L。研究人员在保留磺胺基本骨架的基础上，利用溴原子替代苯环上的伯氨基，使其抗菌作用消失，同时在其芳香环上引入哌嗪环改善衍生物的药代动力学性质，得到SB2214111(8)，检测发现其对5-HT受体的亲和力为510 nmol/L，在此基础上进一步利用苯并噻吩替代苯环后对5-HT受体的亲和力高达113 nmol/L(9)，研究发现，该衍生物的生物活性不仅提高了，而且其选择性也相应的提高了，同时半衰期和口服生物利用度也比较合理。但是作为治疗阿尔茨海默症进入临床研究发现，化合物9的极性较强，透过血脑屏障的比例仅为血浆浓度的5%，并且该衍生物还是GP2170的底物，药动学存在一定的缺陷，故将其氮原子合并后形成吲哚环，去除其氢键给体，经结构修饰得到化合物穿越血脑屏障能力提高且其原有的活性及配体效率基本保持不变，同时还消除了GP2170对其外排的性质的衍生物10。

3、美西律研发尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂

研究人员在对弱碱性小分子药物进行筛选时发现，抗心律失常药物美西律(11)对尿激酶型纤维蛋白酶原( uPA)具有较弱的抑制活性(IC50>1 mmol/L)，晶型衍射发现，该衍生物的伯氨基可与酶的Asp189的羧基、Ser190的羰基以及Gly219形成氢键。虽然美西律的活性较弱，但其具有较好的水溶性，且口服利用度F=90%，故是良好的药物设计起始物。另外由于萘脒具有一定的生物活性，说明在苯环的对位可引入其他基团，比如引入羧基并去掉侧链甲基以消除手性原子，并将其2位和6位的甲基用氯原子取代后得到衍生物12，活性检测发现衍生物12对uPA的抑制活性IC50=40 µmol/L，在晶体结构信息的引导下，合成了带酰苯胺基化合物13，其IC50=5.2 µmol/L，随后进一步对其结构进行优化合成了得到活性进一步提高的化合物(14, IC50=720 nmol/L)，最后的构效关系研究合成化合物15的活性较14高10倍，IC50=72 nmol/L，且对大鼠具有较好的药动学性质，且半衰期为715h，F=60%。

4、由氟西汀开发的抗真菌新药

治疗白色念珠菌引起的真菌感染大多使用康唑类、烯丙胺类和多烯类药物，但长期使用会引起耐药性。为寻找新的结构类型，体外筛选发现选择性5-HT重摄取抑制剂氟西汀16对真菌具有一定的抑制活性，其M IC90 =128 µmol/L，其结构中侧链上的甲氨基预测是可变换的基团，经用康唑类药效团咪唑基进行置换，活性明显提高，研究人员在芳环上进行不同的取代，发现三氯取代的化合物17有较强的抑制真菌活性，M IC90 = 4 µmol/L，其活性是咪康唑的2倍，而且细胞毒作用很弱。

5、小结

近年来确定的许多药物靶标，为老药的新用途提供了生物学依据。老药已在临床应用，其物化、药代和安全性应有保障，因而研发的起点高，同时副作用也是根据临床观察所见，故依此研发新药的成功率较高。通过权衡利弊，针对药物的不良反应开发的新用途，相信随着研究的深入，越来越多的新药将经老药开发出来。