胰腺癌基因组分析提示更个性化治疗

胰腺癌的五年存活率低于9%，而对于晚期患者，现有的化疗只能延长存活几个月。匹兹堡大学医学中心(UPMC)和匹兹堡大学医学院的研究人员现在报告他们声称是迄今为止进行的最大的胰腺导管腺癌(PDAC)基因组分析研究的结果，该研究已经确定了基因组特征。可以预测哪些肿瘤可能对化疗敏感。今天在胃肠病学研究中发表的这项研究也发现了可遗传基因的证据 - 包括一些与乳腺癌有关的BRCA基因 - 可能使家族易患胰腺癌，并确定了可用作疾病早期生物标志物的遗传改变。

“长期以来人们一直在寻找这样的标记物，我们的研究表明，将胰腺癌患者分解成不同的治疗桶是可能的，”UPMC希尔曼癌症中心肿瘤学家，医学副教授Nathan Bahary博士说。在匹兹堡大学医学院，并且是该团队发表的论文的高级作者，该论文标题为“ 胰腺导管腺癌的实时靶向基因组谱分析识别可能针对现有药物或用作生物标记物的遗传改变”。 ”

PDAC是西方国家癌症死亡的第三大原因。作者指出，手术可能是治愈性的，但这种疾病通常被诊断得相对较晚，此时不到20%的患者会患有可手术的疾病。在手术可行的患者中，复发也很常见，使用最现代的治疗方法，中位生存期仅为28个月。“尽管有传闻称对化学疗法作出特殊反应，但仍然迫切需要优化患者对当前治疗方案的选择，并确定新的治疗策略，”该团队进一步写道。

基因组分析已经确定了某些类型癌症的潜在治疗靶点，并且对于肺癌和乳腺肿瘤，例如，可以将靶向治疗与基因组谱相匹配。理想情况下，医生同样能够根据其遗传背景将化疗治疗靶向PDAC肿瘤。“在组织学上相似的PDACs中，复杂的基因组异质性表明，治疗患者的一刀切方法不会成功，”研究小组指出。“因此，精准医学的诱惑力。”

然而，鉴定PDAC中抗癌疗法的目标并不容易，部分原因是主要的已知突变基因KRAS，TP53，CDKN21和SMAD4不能用现有药物靶向。除了这四种已知的PDAC基因之外，胰腺癌的特征在于许多不同基因的突变，并且存在于低水平频率。“PDAC的高基因组异质性部分解释了有效治疗方法发展的相对缓慢的进展，因为临床试验中的患者经常在”全员“设计中进行测试，”作者进一步指出。

为了尝试更准确地鉴定可能代表新的治疗靶标或用于诊断的生物标记物的基因组改变，该团队对3,594个PDAC的队列进行了靶向基因组分析，并且评估了来自活组织检查和手术切除的原发性和远处转移性肿瘤。“我们相信这是胰腺癌最大规模的研究，使用全面的基因组分析来确定一系列广泛的基因组改变，并最终确定治疗目标，在这种难以治疗的疾病中，”共同作者，医学博士Siraj Ali说。 ，博士，基金会医学临床开发高级主任。

结果总体上鉴定了317个基因中的19,120个基因组改变。虽然最常见的基因组改变涉及KRAS，但一个“有趣”的发现是，12%的PDAC表现出正常的KRAS基因，比以前的研究所表明的比例更高。其他基因组改变主要发生在TP53(74%的肿瘤)，CDKN2A(44%)，SMAD4(22%)，CDKN2B(21%)，ARID1A(8%)，GATA6(5%)和MYC(5%) ，以及其他人。

研究人员报告说，“老年患者(≥50岁)的PDAC明显更有可能导致KRAS，SMAD4，DNMT3A和APC的基因组改变”。“相反，较年轻患者(<50岁)在PDAC中更常检测到BRCA2和BRCA1改变。”在女性患者样本中发现KRAS，SMAD4和CDKN2A的基因组改变频率较高; 而男性患者的PDAC更多地表现出GNAS，KDM6A，ATM和SF3B1的改变。“同样值得注意的是，发现TP53是DNA修复基因，在81%的样本中最常见的是DNA损伤修复的变化，在BRCA2，ATM，BRCA1和FACA中也发现了复发性基因组改变。

“根据先前报告的可操作目标和预测性生物标志物，发现3,594个(17%)PDAC中有608个含有被认为具有治疗相关性的改变，”研究小组得出结论。“此外，这些基因组改变可以细分为两类：RTK / Ras / MAPK信号传导的靶向改变和DNA损伤修复途径中治疗的预测生物标记物。”

事实上，大多数预测性治疗生物标记物都是在DNA损伤修复途径中鉴定出来的，特别是BRCA-FANC基因家族，它赋予DNA链破坏性铂基细胞毒性方案(如FOLFIRINOX)和PARP抑制的敏感性，研究人员进一步指出。“与先前报道一致，涉及该DNA修复基因家族中单个基因的突变存在于低水平频率(<5%)，但共同影响了14%的PDAC。”

科学家们承认这项研究的潜在局限性，这也是设计中的回顾性研究。“然而，我们的观察性研究能够通过将已知的基因组改变与特定的抗癌疗法配对来证明至少有临床益处的轶事证据，”他们总结道。

“每个胰腺癌都不同，对每个患者的肿瘤进行分子谱分析可以帮助确定最佳治疗方案，”主要作者，UPMC外科病理学家，匹兹堡大学病理学助理教授，医学博士，医学博士说。医学。“我们不是盲目地给患者提供相同的化疗，而是希望根据患者的肿瘤类型定制患者的化疗。一刀切的方法无法奏效。因此，我们希望为胰腺癌患者制定分子谱分析标准。“

“...这项研究为PDAC提供了已知基因组改变的概要，可作为指导未来接受靶向基因组分析的患者治疗的临床资源，”作者表示“...... IPMN相关PDAC的基因组特征鉴定了几个候选基因参与IPMNs [导管内乳头状黏液性肿瘤]的恶性转化，可能代表PDAC早期检测策略的诊断生物标志物。“