ADC候选药Mirvetuximab Soravtansin III期临床失败

2019年3月1日，ImmunoGen宣布其在研ADC新药Mirvetuximab Soravtansin治疗III期临床试验未能抵达主要终点，继Eisai和Merck & Endocyte后，Immunogen不幸成为第三家在靶点叶酸受体α上栽跟头的公司。抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)的发现将抗体的特异性和小分子的高杀伤性结合在一起，旨在摆脱高杀伤力小分子药物严重的副作用，目前已经有4款ADC药物上市，分别为Adcetris、Kadcyla、Besponsa和Mylotarg。

Mirvetuximab Soravtansine是一款ImmunoGen研发的靶向叶酸受体α(Folate Receptor α，FRα)的处于临床阶段的ADC，其将能与FRα结合的人源化单克隆抗体(M9346A)和能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来，属于ADC领域FRα靶点的first-in-class。

FRα是一种在卵巢癌中过度表达的蛋白质，在大部分(80-96%)上皮性卵巢癌呈持续高水平表达，而在正常卵巢上皮中没有表达，因此是一个很有吸引力的治疗靶点。Mirvetuximab Soravtansine与FRα结合后，FRα可将Mirvetuximab Soravtansine转移到细胞内部，从而其携带的细胞毒性分子DM4便可抑制癌细胞的有丝分裂，达到治疗癌症的效果。

2019年3月1日，ImmunoGen宣布其ADC药物Mirvetuximab Soravtansin(IMGN853)的III期临床试验FORWARD I未能达到主要终点，与化疗相比，IMGN853未能在统计学意义上提高卵巢癌患者的无进展生存期，当天ImmunoGen的股价即下滑近50%。

FORWARD I是一项评估Mirvetuximab Soravtansine作为单药疗法、治疗铂耐药卵巢癌的疗效和安全性的临床III期研究，336名FRα阳性患者随机2:1接受Mirvetuximab Soravtansine或化疗治疗，主要终点为无进展生存期(PFS)。Mirvetuximab Soravtansine组患者的总缓解率(ORR)为22%，化疗组为12%，而其PFS(HR 0.98, P 0.897)和总生存期OS(HR 0.81, P 0.248)均未表现出统计学意义上的差异。

在表达中度或高水平FRα的患者亚群中，与化疗相比，Mirvetuximab Soravtansine组患者呈现出更高的的ORR(24% vs 10%, P 0.014))，但均不能与前期的II期研究相比，其达到了53%的缓解率。

Mirvetuximab Soravtansine III期临床试验的失败使人们再次对靶点FRα提出质疑，在此之前已经有两项靶向FRα的临床试验惨遭失败，一是Eisa的单抗Farletuzumab，另一是Merck & Endocyte的小分子Vintafolide。

Farletuzumab是Eisa通过3.25亿收购Morphotek获得的一种人源化单抗，在一项包含1100铂敏感卵巢癌患者的III期临床研究中，随机等比接受Farletuzumab 1.25mg/kg、2.5mg/kg或安慰剂治疗后，分析3组患者得到的PFS分别为9.5、9.7和9.0个月，即Farletuzumab组未能达到主要终点PFS。

Vintafolide是Merck以高达10亿美元与Endocyte达成协议合作开发的新药，其在非小细胞肺癌和卵巢癌均进行过临床试验。2014年5月，Merck和Endocyte宣布，基于一项IIb临床研究结果，Vintafolide在对铂类药物耐药卵巢癌患者的PFS结局无效，双方放弃进行III期临床试验。

靶点FRα在卵巢癌细胞中高表达，而在正常卵巢细胞中不表达，应该是一个很理想的治疗卵巢癌的靶点，然而三项临床试验均未达到无进展生存期的主要终点，为靶点FRα蒙上一层雾霾。但是，还有很多针对FRα靶点的产品处于前期临床试验中，如STRO-002、TPIV200、IGEM-F/MOv18 IgE等，希望各家研发公司可以打破靶点FRα的魔咒，造福卵巢癌患者。