NIH创新合作模式带来哪些进展

2014年4月，美国国家卫生研究院(NIH)主任Francis Collins博士在美国国会委员会面前宣称，不久前成立的药物加速伙伴关系(Accelerating Medicines Partnership, AMP)是一个“前所未有的公私伙伴关系(public private partnership, PPP)”，将使用“尖端科学手段探究大量医疗靶标和生物标志物”，最终“更快治疗和治愈疾病。”

5年已经过去了，这一由NIH，FDA和12家大型医药公司联合进行的研发项目取得了哪些成果?根据《Nature Reviews Drug Discovery》上最近发表一篇文章，今天药明康德微信团队将与读者一道看看AMP在过去5年里取得的成绩。

AMP——公私合作，聚焦竞争前研究领域

AMP在2014年成立，成员包括政府机构，大型生物医药公司，和非盈利组织。这一合作关系的目标是革新现有的诊疗开发模式，合作发现和验证有希望的生物靶标来进行药物开发。最终目的是开发更多创新诊疗手段并且降低开发过程中的时间和经济成本。

AMP在2014年3月启动，最初的合作项目聚焦于3个领域，它们是阿兹海默病(AD)，2型糖尿病，和类风湿关节炎(RA)与红斑狼疮。5年过去了，Collins博士认为，AMP完成了它的承诺。AMP可圈可点的成就包括确立了对RA和红斑狼疮致病细胞进行研究的新技术标准，并且创建了分析AD和2型糖尿病遗传基础的资源。这些资源可以被所有研究人员使用。

从资金的角度来看，AMP也得到了更多业界公司的支持。AMP的预算从最初的2.3亿美元增长到了3.6亿美元。医药行业的合作伙伴提高了对RA和红斑狼疮项目的投入，并且注资在2018年启动了针对帕金森病(PD)的AMP项目。如今每个项目的资金都可以支持项目运转到2020年以后。

“对于我来说，成功的一个标志是人们开始要求启动更多类似的项目。”NIH研究合作主任David Wholley先生说。目前相关人士已经开始讨论建立像“AMP2.0”一类的项目。

虽然，业内人士还不能指出哪款候选药物起源于AMP，但是AMP成员表示，这一公私合作已经帮助他们聚焦各自的研发活动，中止那些生物相关性有限的项目，加速其它研发项目，并且揭示了值得开发的新靶标。“我预计在下一个5年里我们将看到学术界和工业界的转化研究得以加速，”辉瑞公司全球研发总裁Mikael Dolsten博士说：“我认为如果我们没有一起合作为这些疾病构建精密，高分辨率的图谱，同样的研究可能要多花两三倍的时间。”

即使没有参与AMP项目的公司也在从AMP的工作中获益。例如，Regeneron遗传中心负责人Aris Baras博士说，他的研究团队时常会将公司内部研究的结果与AMP开发的数据库进行对照。“这是我们查询独立结果的主要来源之一。”

专攻对疾病最具影响力的研究

目前四项还在进行的AMP项目虽然有着共同的目标，但是研究方向各不相同。根据对不同疾病领域的了解，研究人员试图攻克对这些疾病最具有影响力的课题。

对于RA和狼疮项目来说，这意味着从收集、储存和分析受到这些疾病影响的组织做起。针对RA，研究人员需要开发一种获取滑膜样本的方法。滑膜是包裹关节的组织，而世界上只有欧洲的少数研究人员知道如何解剖这一组织。AMP项目的学术界成员专门飞到英国学习解剖技术。6个不同的研究团队独立开发出从冰冻保存的滑膜组织中进行细胞分选，质谱流式细胞分析，和单细胞RNA测序的方法。综合各自的研究，他们在去年发布了获得共识的实验流程。

这一项目同时发现了与炎症过程相关的巨噬细胞、T细胞、B细胞和成纤维细胞中独特的转录子组学特征。使用机器学习算法比较组织学特征和基因表达数据，研究人员发现了三种不同的滑膜亚型，这可能解释为什么不同RA患者感受到的疼痛水平不一。“这是我们真正第一次大规模对RA组织进行多维度分析。” 布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospial)的免疫学家和类风湿关节炎学家Deepak Rao博士说。

这一项目已经开始揭示与RA相关的免疫细胞亚群，不过研究人员需要更多的样本来验证初步发现。“我们现在打开了一个窗口，能够看到这些生物因子，”辉瑞公司的Marty Hodge博士说，他是RA/狼疮项目指导委员会的联合主席，“明年的研究将告诉我们这些生物因子与疾病活性和疗法响应之间的关联。”

创建网上糖尿病知识平台

糖尿病项目的重心围绕着软件设计而不是传统实验室工作。在项目启动18个月后，糖尿病项目的团队建立起一个网上的糖尿病知识平台。它包含了从海量患者中获得的DNA序列，功能性基因组学发现，和表观遗传学以及临床数据。所有数据都很容易被检索和分析。“我们希望能够为每个人赋能，”麻省总医院和Broad研究所的糖尿病研究人员Jose Florez博士说。

根据最新统计，这一知识库包括大约52,000个完整外显子组的序列信息，其中一半属于糖尿病患者，另一半属于健康对照。这一数据库每天有大约100个访问者，已经在40多篇发布的科学论文中被引用。

这一数据库同时给它的设计师们赋能，让他们能够完成迄今为止最大型的2型糖尿病外显子组序列分析。在这项研究中，研究人员发现了3个基因中可能成为潜在糖尿病药物靶标的罕见基因变异。

它同时还可以帮助项目的工业界合作伙伴验证它们内部在研项目的靶标。医药公司递交需要验证的基因靶标清单，而研究人员会通过研究与血糖，肾脏、肝脏、和心血管健康相关的因子，检查清单上的基因与不同疾病负担之间的关系。

“AMP糖尿病数据库的好处是它包含很多糖尿病之外的信息。”默沙东公司遗传学负责人Caroline Fox博士说。

例如，研究人员发现清单上的一个基因虽然可以提供对糖尿病的保护，但是与另一种疾病的患病风险相关。“这种跨越不同疾病的数据非常重要，因为它提供了关于你想研究的靶标在疗效和安全风险方面的信息。”礼来公司的Melissa Thomas博士说，她是糖尿病项目指导委员会的联合主席。

指导阿兹海默病的研发方向

AMP阿兹海默病项目也创建了属于AD的知识平台。这一平台收集了从大约3500个人类大脑和血液样本中获得的分子生物学数据。“这一数据库的广度和数据的清晰度是无与伦比的。”亚利桑那州立大学的生物信息学家Ben Readhead博士说。他使用平台中的数据发现在AD患者的大脑中有病毒感染的基因特征。

最初这一平台虽然信息量丰富，但是并不易于使用。去年7月，Sage Bionetworks组织与AMP合作开发了一款名为Agora的网上分析工具，它可以让研究人员搜索感兴趣的基因并且输出它们可能与AD的关联。Sage的研究团队通过分析这些数据发现，与AD相关的基因表达变化可以被归为5大类。其中，神经炎症，内体运输(endosomal trafficking)，和RNA剪接已经获得了药物研发人员的关注。然而，研究同时揭示了在少突胶质细胞(oligodendrocyte)功能和热休克蛋白对蛋白质错误折叠的反应方面的基因表达变化。这两个方向目前尚未获得AD研究届的关注。

更有意思的是，这两个方面的基因表达变化在男性和女性患者之间有不同的表达特征。“这意味着在AD生物学中我们还忽视了很多与性别相关的过程。”Sage的科学家Ben Logsdon博士说。

而贝勒医学院和德州儿童医院的神经遗传学家Joshua Shulman博士将Logsdon博士发现的基因表达图谱与96种AD和其它神经退行性疾病的小鼠模型进行了比较。“在某些区域，人类AD基因表达的有些特征很明显没有被小鼠模型复制。”Shulman博士说。

这样的研究能够帮助研究界理解哪些临床前模型会为AD病理发生提供最佳洞见。而且它可以告诉研究人员应该开发什么样的小鼠模型。比如，具有对未折叠蛋白出现异常反应和氧化磷酸化信号通路异常的小鼠模型可能是应该被最先开发的模型。

发现帕金森病的可靠生物标志物

最新的AMP项目在去年启动，帕金森病项目已经从3000名患者和1700名健康对照中获得了全基因组和转录子组数据。这一数据平台预计将在今年8月上线。

当这一平台上线之后，帕金森病项目的研究重心将聚焦在发现与疾病相关的可靠生物标志物，而不是药物靶标。因为项目的工业界合作伙伴表明，患者的异质性是导致很多疾病疗法研究失败的最主要原因。“旨在开发治疗帕金森病创新疗法的临床试验能否成功，取决于我们能否发现和验证能够跟踪疾病进展的生物标志物。”赛诺菲公司神经内科全球项目负责人Tanya Fischer博士说。

如果生物标志物的研究进展顺利，工业界和学术界的研究人员将使用这些疾病指标来帮助对加入未来临床试验的患者进行细分。最终，这一项目将向发现新靶点进军。

AMP的未来

AMP已经开始催生类似的合作项目。在2017年，NIH和12家生物医药公司成立了癌症疗法加速伙伴关系(PACT)。这一为期5年，注资2.2亿的项目将验证与免疫疗法相关的生物标志物。虽然PACT的资金来源于癌症登月计划，但是这一项目启动的原因是“我们能不能启动癌症领域的AMP?”Wholley先生说。

NIH仍然在和工业界的合作伙伴继续进行讨论，探讨在其它疾病领域加快靶标验证的可能。在刚刚过去的2月，AMP的领导层批准添加一项新的研究项目，专注于精神分裂症的研究。

让我们期待这一公私合作项目能够带来更多研究硕果，为加快新药研发助力。