人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种逆转录病毒,它感染人类免疫系统细胞,摧毁或损害其功能。HIV感染初期没有症状,但随着感染的发展,免疫系统开始变弱,感染的最后阶段就是患上获得性免疫缺陷综合征,即,艾滋病(AIDS)。
据WHO官方数据(更新于2018年7月)显示,全球近3700万人感染HIV;2017年,有94万人死于HIV相关病症。而据中国疾控中心等机构联合评估,截至2018年底,我国估计存活艾滋病感染者约125万;估计新发感染者每年8万例左右。
尽管自上世纪90年代以来,抗逆转录病毒药物的出现大大改变了艾滋病的治疗现状,但这类疾病依然是威胁全球公共卫生的一大挑战。艾滋病目前仍无法治愈,患者必须终身服药,加之艾滋病疫苗的研制屡战屡败,科学家们一直希望能够找到新的艾滋病治疗方法,而免疫疗法是很多团队正在努力的方向。
为了生存和复制,HIV通常会感染CD4+ T淋巴细胞,这是一种白细胞,负责激活人体对感染的防御。在抗逆转录病毒治疗期间,HIV会持续存在于潜伏感染的CD4+ T细胞中。有研究表明,包括PD-1在内的免疫检查点分子会优先表达在被持续感染的CD4+ T淋巴细胞的表面。
在癌症领域,PD-1已成为非常热门的靶点,PD-1抗体已被证明能够治疗多种癌症。那么,PD-1对HIV的潜伏感染以及HIV病毒池的维持究竟有怎样的影响?
利用来自HIV感染者的CD4+ T细胞,加拿大科学家Rémi Fromentin等发现,PD-1的参与不仅在转录水平上抑制了HIV的产生,还抑制了潜伏感染细胞中T细胞受体诱导的HIV的重新激活。
基于这些发现,研究者们进一步证实,PD-1抗体Keytruda联合潜伏逆转剂bryostatin(草苔虫素,一类结构复杂的26元大环内酯类海洋天然产物,具有显著的抗癌、抗HIV、治疗阿尔兹海默症等多种生物活性)提高了HIV的产生。
作者们认为,这些结果表明,用PD-1抗体这类免疫检查点抑制剂处理接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者可能有助于瓦解HIV的潜伏。以上成果于2月18日发表在Nature Communications[1]杂志上。
看到这项研究,笔者不禁想到2017年12月发表在Annals of Oncology[2]上的一篇论文。一个法国研究小组在用PD-1抗体Opdivo治疗感染了HIV的肺癌患者时观察到,患者体内供HIV“躲藏”起来,逃避抗逆转录病毒疗法攻击的细胞储存库(the reservoirs of cells)被大大削弱了。
研究中报道的患者在1995年被诊断为HIV阳性,又在2015年5月被诊断出患非小细胞肺癌。自2016年12月起,该患者开始接受Opdivo治疗,每2周给药一次。
当研究人员第一次给患者注射Opdivo时,在血液样本中无法检测到HIV。随着治疗的继续,在血液样本中检测到的HIV水平逐渐增加,到第45天时达到最高水平,之后,又开始下降。在治疗第120天时,“藏匿”HIV的细胞储存库表现出了剧烈而持续的下降。这与在治疗第30至120天CD8+ T细胞活性显著增加有关。
如果HIV携带者停止服用抗逆转录病毒药物,隐藏在休眠细胞中的病毒就会迅速“发力”,感染更多的细胞。(感染了HIV的T细胞;图片来源:NIAID)
据悉,这是首次有研究证明,靶向PD-1可在人体中消除HIV潜伏感染细胞。不过,需要指出的是,尽管这名患者没有出现副作用,但研究人员仍对他们的结果持谨慎态度。
领导该研究的Jean-Philippe Spano教授解释道:“之所以需要谨慎看待这一发现,有3点原因。首先,这是HIV储存库急剧下降的首个病例,我们还公布了另一个病例的细节,不过,该病例的HIV储存库没有下降。其次,我们必须评估这些药物对HIV感染者的潜在毒性。最后,我们还需要找到能预测治疗响应的标志物,从而实现治疗的精准化。在我们已经观察到1名响应者和1名无响应者的情况下,这显得尤为重要。”
Annals of Oncology的总编辑Fabrice André对该研究给予了很高的评价。他认为,虽然只是单一病例的研究,但确实是一项令人兴奋的结果。因为,目前来说,虽然每天的药物治疗能够使HIV携带者血液中的病毒保持在较低水平,但是仍没有任何途径能够消灭人体内休眠的HIV感染细胞。Spano教授等人的发现产生了一种假说,即,让隐藏的病毒消失的药物可能会治愈艾滋病患者。
事实上,除了PD-1抗体,癌症免疫疗法的另一代表——CAR-T疗法也有望为抗艾贡献力量。
2017年年底,发表在PLOS Pathogens[3]上的一篇论文中,科学家们设计出了一种携带嵌合抗原受体(CAR)基因的造血干细胞(HSPCs)。这一特殊的基因使得HSPCs能够检测和摧毁HIV感染细胞。
在血癌治疗中取得重要突破的CAR-T疗法究竟是如何对抗HIV的呢?
原来,HIV感染细胞需要用到一种被称为CD4的分子。基于这一点,研究人员设计了一种CAR分子,来阻断HIV与被感染细胞表面CD4分子之间的关键相互作用,从而使得来源于HSPCs的T细胞能够“杀伤”被HIV感染的细胞。当CAR分子上的CD4与HIV结合后,分子的其它区域会向携带它的T细胞发出信号,使其变成激活状态,杀死被HIV感染的细胞。
在测试动物中,经改造的造血干细胞维持了两年多CAR表达细胞(CAR-expressing cells)的稳定生产,且没有任何副作用。此外,这些细胞广泛分布于淋巴组织和胃肠道,这些是HIV在感染者中复制和持续存在的主要位置。更重要的是,这些表达CD4的CAR-T细胞在攻击和杀死HIV感染细胞方面表现出了功效。
作者们认为,研究结果表明,HSPC来源的CAR-T细胞具有长期存留和免疫监视的能力。该研究首次证明了基于HSPC的CAR疗法在大型动物临床前模型中的安全性和可行性。
研究人员希望,这种疗法能减少被感染的个体对抗病毒药物的依赖,降低治疗费用,同时,为“将HIV从其藏身之地彻底根除”带来可能。
总结来说,这3篇论文传递了用免疫疗法抵抗HIV感染的积极信号。那么,PD-1抗体、CAR-T疗法真的能在艾滋病领域又创造奇迹吗?期待早日有进一步的临床数据给出答案。