研究人员发现延迟和修复可能导致癌症的DNA损伤的细胞机制

哥本哈根大学的研究人员已经确定了一种特殊的机制，可以保护细胞免受自然DNA错误的影响，这些错误可能会永久性地破坏遗传密码并导致癌症等疾病。该研究刚刚发表在最具影响力的科学期刊之一，自然细胞生物学。

哥本哈根大学的研究人员发现了一种机制，可以让人类细胞有机会停止堆积突变。该发现可证明在开发针对由人类DNA(例如癌症)的变化引起的疾病的新疗法中非常有用。

为了限制可能导致潜在疾病的遗传密码的有害变化，细胞依赖于天然的防御机制。新的研究表明，专门的蛋白质吞噬并保护受损的DNA并“护送”它直到损伤得到修复。研究人员发现，这个过程依赖于精确定时和细胞内的精细控制。

“我们在人体细胞中发现了一种特定的机制，可以延迟连续几代细胞中DNA损伤的传播。这一发现有助于我们了解我们的身体如何保护自己免受多种癌症的侵害，”染色体稳定性负责人Jiri Lukas教授说。和Dynamics Group以及哥本哈根大学诺和诺德基金会蛋白质研究中心执行主任。

防御内部的敌人

癌症通常由DNA损伤的细胞发展而来。众所周知，烟草烟雾或紫外线会由于其破坏DNA的能力而导致肺癌或皮肤癌。无论这种情况多么糟糕，对这些癌症起源的认识可以通过停止吸烟或使用防晒霜来降低风险。

正常的细胞过程如DNA复制包含更成问题的DNA损伤原因。这些过程是无法避免的，因为每次细胞分裂都不可避免。这个问题的规模最好通过认识到我们的身体由数万亿个细胞的连续分裂组成，所有细胞都来自一个受精卵。每天，成人体内四分之一万亿个细胞继续分裂，以补充旧的或受损的组织。在每次这样的细胞分裂过程中发生的大量DNA损伤中，最危险的是那些可以从母细胞传递给新生儿细胞的细胞。这种遗传的DNA损伤是真正的“内在的敌人”，不能通过改变生活方式来避免。

遗传性DNA损伤是癌症的来源

这一新发现是多年工作的结果，源于八年前由同一组发表的研究结果(也发表于Nature Cell Biology)。2011年，Jiri Lukas小组发现由DNA复制过程中的问题引起的遗传性DNA损伤在称为53BP1核体的专门细胞器中受到保护。

在这项新研究中，研究人员利用它们利用荧光染料在活体人体细胞中标记53BP1核体的能力，然后在显微镜下观察了几代。这使得第一次可以直接观察遗传性DNA损伤的命运，从母细胞的产生时间到它们在子细胞中的表达。这是一次真正的巡回演出，因为在显微镜下跟踪活细胞数小时甚至数天，这是一项具有挑战性的任务，世界上只有少数几个实验室可以做。

研究人员发现，子细胞能够很好地应对生命的挑战，并动员53BP1核体将“遗传”的DNA病变“护送”到分裂周期的最后阶段，因为它们能够最后一次修复遗传性DNA病变。

研究人员还发现，这种“修复工具包”的关键分子成分是一种名为RAD52的酶，作为这项研究的结果，它现在有资格成为肿瘤抑制蛋白家族的真正成员，可以保护DNA免受癌症诱发突变。

“53BP1核体延迟了子细胞中的细胞分裂，以便达到其生命周期中唯一剩余的时间，当它们能够修复母亲造成但无法修复的DNA损伤时。这第二次机会至关重要，因为它也是最后一次。我们已经预测，然后通过实验证明，第二次机会的失败将最初可治愈的DNA损伤转化为无法修复的DNA损伤。积累此类事故可能导致疾病，包括癌症，“Novo的助理教授Kai John Neelsen说道。 Nordisk蛋白质研究基金会。

这些知识可能对改善癌症治疗至关重要。由于许多抗癌药物会破坏快速分裂的癌细胞的DNA ，因此了解修复DNA的时机和机制对于开发新药和减少当前治疗的副作用至关重要。

“我们的工作揭示了细胞处理遗传性DNA损伤的意外方式。通过识别驱动这一过程的关键蛋白质，我们为潜在治疗应用的研究奠定了基础，”诺和诺德基金会中心的博士后研究员Julian Spies说。哥本哈根大学蛋白质研究所。