抗癌CAR-T细胞在减少疲劳时更有效

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法已经显示出对抗血癌的前景，但已证明对抗实体瘤的效果要差得多。这部分是因为细胞进入称为T细胞衰竭的状态，这使得治疗无效。拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家们的研究现在表明，工程上缺乏三个转录因子家族的CAR-T细胞不能发展T细胞衰竭，因此更能对抗癌症。最初的体内研究表明，使用Nr4a转录因子缺陷的CAR-T细胞治疗的荷瘤小鼠比使用未经修饰的CAR-T细胞治疗的动物产生更小的肿瘤并且寿命更长。

研究人员承认，在将此类治疗转化为临床之前，还有很长的路要走。尽管如此，研究负责人Anjana Rao博士实验室的研究生Joyce Chen认为，这些早期结果可以帮助科学家们找到正确的方向来制定绕过T细胞衰竭问题的方法。“我们的实验和诊所之间有很多步骤，但我们发现的每一点新信息都会增加我们的知识基础，并可能有助于改善癌症免疫治疗，”陈说，他是该团队在“ 自然”杂志上发表的论文的第一作者。标题为“ NR4A转录因子限制实体瘤中CAR-T细胞功能 ”。

靶向人CD19(hCD19)的CAR-T细胞已经有效对抗B细胞癌，但是当针对实体瘤进行测试时，CAR-T细胞疗法的效果较差，部分原因是T细胞耗竭。作者解释说，当细胞进入由慢性抗原刺激引发的过度反应迟钝或功能失调状态时，就会发生这种情况。T细胞衰竭的特征在于抑制剂受体的上调和效应功能的丧失。

Rao实验室以前的研究，是LJI信号传导和基因表达分部的教授，他发现转录因子的NFAT家族在肿瘤浸润性T细胞中转换Nr4a蛋白。2017年，Rao实验室与LJI研究员Patrick Hogan博士合作进行的研究发现，NFAT和Nr4a蛋白在黑色素瘤小鼠模型中导致抗癌T细胞衰竭。

Rao实验室以前的工作分别证明了面临慢性病毒感染的T细胞中Nr4a转录因子水平升高。这项工作表明，与长期暴露于癌症抗原的T细胞类似，经常暴露于病毒抗原并受其刺激的T细胞也会出现衰竭，并变得无效。

研究人员的最新研究现已基于这些发现。他们设计了人CD19靶向抗癌CAR-T细胞缺乏三个Nr4a转录因子分子。然后他们将修饰的CAR-T细胞转移到携带表达人CD19的肿瘤的实验小鼠中。将治疗效果与使用其中保留Nr4a转录因子的CAR-T细胞的治疗进行比较。

研究小组发现，接受Nr4a缺失的CAR-T细胞的大多数小鼠存活，并且在90天研究期间肿瘤缩小。相反，几乎所有接受保留其Nr4a转录因子的CAR-T细胞的小鼠在第35天因其肿瘤而死亡。“我们已经证明NFAT-NR4A轴控制多种抑制性受体的表达，并且用缺乏所有三种NR4A转录因子的CAR-T细胞治疗荷瘤小鼠导致肿瘤消退和延长存活率，”作者报道。“我们发现NR4A转录因子在T细胞低反应性的细胞内在程序中具有重要作用，并指出NR4A抑制作为癌症免疫治疗的有希望的策略。”

“看到我们可以识别和证明在T细胞衰竭中具有强大作用的转录因子的功能，这真是令人鼓舞，”Chen评论道。

有趣的是，敲除CAR-T细胞中的Nr4a转录因子也阻断了抑制剂受体TIM3和PD-1，PD-1本身也是抗癌免疫疗法的靶标。“由于NR4A缺乏导致PD-1和TIM3的下调，NR4A缺乏的作用在功能上类似于PD-1阻断的作用，但NR4A缺乏影响比单独的PD-1阻断更广泛的调节元件，”他们表示。这是特别相关的，因为虽然免疫细胞疗法确实为治疗癌症提供了“相当大的希望”，但是阻断单个靶标的抗体如PD-1和CTLA4的使用很少导致完全治愈。作为替代方案，该团队建议，