识别自闭症的常见风险基因

由丹麦iPSYCH倡议和Broad研究所的科学家领导的一项国际研究工作确定了自闭症谱系障碍(ASD)的首个常见遗传风险因素。全基因组关联荟萃分析涉及超过18,000名ASD患者和近30,000名对照，也确定了不同类型自闭症之间的遗传变异。研究人员表示，他们的研究结果可能最终导致新的诊断和治疗方法。

“由于我们开发了一种新的高度灵敏的方法，我们可以首次在各种诊断亚组之间建立遗传差异，”奥胡斯大学的安德斯·博格鲁姆说，他是iPSYCH的研究主管，并且是该组织的联合主任。研究，在Nature Genetics报道。“这表明未来更大规模的研究将能够确定分离诊断组的基因，并为患有自闭症的个体提供更准确的诊断和建议。我们也希望我们识别的基因可以为开发实际治疗或预防病症提供机会，这是我们目前无法提供的。“

合作研究人员，包括精神病基因组学联盟的国际组织，在题为“ 鉴别自闭症谱系障碍的常见遗传风险变异 ”的论文中报告了他们的发现。”

作者解释说，ASD是一组“高遗传性和异质性”神经发育障碍的总称，其特点是社交和沟通能力受损，以及重复和限制性行为。这种疾病在1%以上的儿童中被诊断出来，并且可能具有严重的智力残疾(ID)，或高于平均水平的智商(IQ)和高学术功能。

虽然许多常见遗传变异体的集体效应被认为是ASD易感性的基础，但“迄今为止，没有任何个体变异体与ASD强烈相关”，作者指出。先前报道的最大的全基因组关联研究(GWAS)涉及7,387例，提供了证据表明常见变异对疾病风险有影响，但未能最终确定单一变异。研究人员表示，“这些结果强调了常见变异，如精神分裂症等其他复杂疾病，其影响较小，需要大量扩大样本量。”

“众所周知，非常罕见的遗传变异对自闭症有很高的风险，但它们并没有解释很多病例，”奥胡斯大学副教授，iPSYCH项目成员，以及第一作者雅各布格罗夫博士评论道。Nature Genetics上发表的论文。“然而，根据我们的估计，当有足够的一起行动时，有一些常见的变体。”

对于他们报告的研究，该团队转向丹麦国家iPSYCH项目的数据，该项目成立于2012年，旨在研究五种最严重的心理和精神疾病，精神分裂症，双相情感障碍，ASD，注意力缺陷多动障碍(ADHD)和抑郁症。该倡议正在评估丹麦80,000多名患有和不患有精神障碍的人的遗传和其他风险因素。

“当我们研究自闭症时，遗传因子高达百分之八十，因此基因总体上会产生很大的影响，”来自芬兰Broad研究所和分子医学研究所的Mark Daly博士说。这项研究的主要科学家。“尽管如此，尽管经过多年的努力，确切地确定涉及哪些基因一直是非常具有挑战性的。”

研究人员的初步分析，比较了18,381名ASD患者和另外27,969名对照的基因组，确定了5个与ASD相关的全基因组显着位点。“在这项研究中，我们检查了所有大约900万种常见变种，这些变种可以在我们研究中包含的人群的基因组中找到，”Grove补充说。“这些遗传变异在一般人群中很常见，并且个体变异对风险的贡献非常小。”该团队随后扩大了他们的研究范围，包括精神分裂症，重度抑郁症和教育程度的GWAS数据，“三种表型具有显着重叠的遗传结构，“并确定了另外七个区域。

有趣的是，ASD与积极的认知特征(如教育程度和智商)之间存在相关性，但ASD的所有亚型都没有。“特别是，与更高智力和教育程度相关的等位基因的过量仅在功能较高的类别中观察到(特别是在患有阿斯伯格综合症的个体和没有合并ID的个体中)......”研究人员评论道。

格罗夫进一步解释说：“与教育程度的正相关可能看似矛盾，因为一些自闭症患者的认知功能降低，平均而言，自闭症诊断的人数最少，最终接受高等教育。” “之前的几项研究都发现了相关性，在我们的数据中，我们可以证实，一般来说，自闭症基因与易于长期教育的基因之间的这种相关性确实存在。但是，我们可以证明这不适用于所有自闭症的子集。我们发现患有阿斯伯格综合症或婴儿自闭症的人平均拥有更多有利于接受教育的基因，而对于那些患有所谓非典型孤独症或未指明的自闭症的人则不然。

在ASD的不同亚类中存在遗传异质性，包括儿童孤独症，非典型孤独症和阿斯伯格综合症。值得注意的是，与ASD相关的常见遗传变异位于涉及大脑发育的区域。“在大多数GWAS研究中，几乎没有证据表明各种表型亚群之间的关联异质性，”作者说。“然而，在这项研究中，当我们的ASD样本被分成不同的子集时，我们观察到遗传重叠与其他性状的强烈异质性。”

“通过比较遗传风险变异与基因表达和发育中大脑基因组的三维结构，我们可以证明已鉴定的风险基因对于大脑发育，特别是大脑皮层的发育很重要， “Børglum评论道。

总的来说，研究和分析将iPHSYCH队列数据与来自另外5,305名患有自闭症的个体和来自国际多中心研究的5,305名对照的结果相结合，这些研究由The Psychiatric Genomics Consortium赞助。对2,119名自闭症患者和142,379名来自冰岛deCODE资源的人群进行了随访。

“据我们所知，在这里我们报告了与ASD有关的第一个报告的常见风险变种......”研究人员得出结论。“...我们在ASD中建立了一组最初的强大的常见变异关联，并开始奠定基础，通过这些基础，ASD和相关表型的生物学将不可避免地得到更好的表达......这些结果突出了生物学见解，特别是与神经元功能和皮质发生有关的，以及确定大规模开展的GWAS将在近期内在ASD中提高效率。“